難治癌幹細胞のJNKシグナルを標的とした薬剤感受性の回復とその機序

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K18437
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 鈴木 修平 山形大学, 医学部, 助教 (90637175)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 癌 / 化学療法 / JNK / 活性酸素種 / 薬剤抵抗性 / xenograft

研究実績の概要

申請者は、これまでに癌幹細胞（cancer stem-like cells : CSLCs）において重要な役割を果たすとされるc-Jun N-terminal Kinase(JNK)経路を標的とした癌幹細胞の薬剤感受性回復を狙う治療戦略について研究をおこなってきた。初年度までに、膵癌幹細胞株のほかに非小細胞肺がんやグリオブラストーマなど様々な癌種において、JNK阻害薬もしくはsiRNAによるJNK遺伝子のノックダウンによってスカベンジ経路の減弱が関与していることを示唆する結果を初年度に得ていた。最終年度においては、少なくともその機序がカタラーゼおよびMnSODなどを介するものであることを明らかにすると同時に、実際にBHTなどの特定の活性酸素種除去剤を用いることで癌幹細胞の薬剤感受性回復の効果がキャンセルされることも確かめた。また、in vivoでの治療モデルとしての確立を狙って、以下の実験を行った。膵癌幹細胞株のXenograftを対象とし、代表的なJNK阻害剤であるSP600125を先行投与することにより、5-FUへの薬剤抵抗性を減弱することに成功した。また、臨床応用されているJNK阻害剤であるAS602801を用いてもin vitroではあるが類似した結果を得ることができた。そのほか、SP600125やAS602801は別に、高いJNK阻害効果を持つ物質Xを見出すことができたことより、物質Xを用いた実験の条件設定にも成功し期待した成果を得つつあり、in vivoとin vitroともに現在も研究を継続しており投稿準備中である。一部の成果はがん分子標的学会において発表を行うとともに、雑誌「細胞」に掲載された。

研究成果

• [雑誌論文] Time-staggered inhibition of JNK effectively sensitizes chemoresistant ovarian cancer cells to cisplatin and paclitaxel. (2016)
  • 著者名/発表者名: Seino M, Okada M, Sakaki H, Takeda H, Watarai H, Suzuki S, Seino S, Kuramoto K, Ohta T, Nagase S, Kurachi H, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 1 ページ: 593-601
  • DOI: 10.3892/or.2015.4377. Epub 2015 Nov 2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The novel JNK inhibitor AS602801 inhibits cancer stem cells in vitro and in vivo. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Kuramoto K, Takeda H, Watarai H, Sakaki H, Seino S, Seino M, Suzuki S, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 19 ページ: 27021-27032
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8395.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aripiprazole, an Antipsychotic and Partial Dopamine Agonist, Inhibits Cancer Stem Cells and Reverses Chemoresistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Okada M, Kuramoto K, Takeda H, Sakaki H, Watarai H, Sanomachi T, Seino S, Yoshioka T, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 10 ページ: 5153-5161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of H3K27 Demethylase Inhibitor GSKJ4 on NSCLC Cells Alone and in Combination with Metformin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watarai H, Okada M, Kuramoto K, Takeda H, Sakaki H, Suzuki S, Seino S, Oizumi H, Sadahiro M, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 11 ページ: 6083-6092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-Associated Protein Kinase (ROCK) Inhibitors Inhibit Survivin Expression and Sensitize Pancreatic Cancer Stem Cells to Gemcitabine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeda H, Okada M, Suzuki S, Kuramoto K, Sakaki H, Watarai H, Sanomachi T, Seino S, Yoshioka T, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 12 ページ: 6311-6318
  • 査読あり
• [図書] 月刊「細胞」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木修平, 吉岡孝志, 岡田雅司.
  • 総ページ数: 156(130-132)
  • 出版者: 北隆館／ニュー・サイエンス社