Notch/Sox9シグナル阻害剤による膵癌の新規分子標的療法の開発

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K18439
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 賀川 真吾 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (90507302)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: Sox9 / Pancreatic cancer / Chemoresistance

研究実績の概要

膵臓癌におけるSOX9の発現と抗癌剤耐性メカニズムにつき、in vitroの実験系において、SOX9の発現がゲムシタビンへの耐性と関連することをSOX9の発現をsiRNAを用いて抑制することにより証明した。また抗がん剤耐性メカニズムにつき、Cancer stem cellの概念から検討し、sphere formation assay やFlow cytometryによりCD44,CD24発現細胞の分布を検討することで、SOX9は幹細胞を誘導することを証明した。さらにヌードマウスを用いた皮下腫瘍モデルにおいて、SOX9の発現が抑制されると腫瘍形成能が低下することも示し、これらの結果を報告した。(Sex Determining Region Y Box 9 Induces Chemoresistance in Pancreatic Cancer Cells by Induction of Putative Cancer Stem Cell Characteristics and Its High Expression Predicts Poor Prognosis. Higashihara T, Kagawa S, et al. Pancreas. 2017 Nov/Dec;46(10):1296-1304.)

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

途中経過をPancreas に投稿しacceptされた。

今後の研究の推進方策

Pancreas. 2017, 46(10):1296-1304.に報告した基礎研究の知見を臨床応用するため、SOX9を制御しうる、その上流シグナルに注目する。特に、膵発生段階でSOX9を制御するとされている、NotchシグナルはNotch 阻害剤が創薬されていることからその関連が示されれば有望な治療戦略となり得る。実験系としては、Notch発現をレンチウイルスベクターによりノックダウン、over expressionしたり、Notchシグナルの阻害剤（gamma secretase inhibitor：GSI）によるSOX9を介した治療効果につき、in vitro、in vivoにて検討していく。

研究成果

• [雑誌論文] Sex Determining Region Y Box 9 Induces Chemoresistance in Pancreatic Cancer Cells by Induction of Putative Cancer Stem Cell Characteristics and Its High Expression Predicts Poor Prognosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Higashihara T, Yoshitomi H, Nakata Y, Kagawa S, Takano S, Shimizu H, Kato A, Furukawa K, Ohtsuka M, Miyazaki M.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 46 ページ: 1296-1304
  • DOI: 10.1097
  • 査読あり / オープンアクセス