単一細胞遺伝子プロファイルに基づく真に抗腫瘍効果を発揮するT細胞の同定とその制御

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K18446
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森本 創世子 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座助教 (10649023)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: WT1特異的CTL / single cell / TCR

研究実績の概要

【研究実績の概要】
真に抗腫瘍効果を発揮するCTLを同定するために、抗腫瘍効果を発揮するCTLを①細胞傷害活性を有し、②長期的に生存できる細胞と定義した。我々はこれまでの研究から、抗腫瘍効果が認められた癌患者末梢血にWT1-effector memory CTL（WT1-EM CTL）が多く存在しており、それらはT細胞受容体の種類（TCR repertoire）や厳密には分化段階の異なる細胞集団であることを明らかにしてきた。そこで平成25-26年度の科研費若手Bの助成によりWT1-EM CTLの遺伝子のmRNA発現をsingle cell 定量RT-PCRで解析する系を確立し、single cell levelで96種類の遺伝子発現量を網羅的に解析した。その結果、WT1-EM CTLは遺伝子発現量によって"activated: Group A"と"quiescent: Group B"の2群に分かれ、良好な臨床効果が認められた患者では治療後のWT1-EM CTLの遺伝子発現はGroup Bに、認められない患者ではGroup Aに属すことが明らかになった。これら遺伝子発現レベルによってWT1-EM CTLの細胞傷害活性が調節されている可能性を明らかにした。また、CTLが腫瘍抗原特異的な刺激を繰り返し受けても増殖できることが重要である。我々は平成27-28年度に科研費若手Bの助成により、TCR avidityの違いによってeffectorへの分化しやすさが異なること、さらに繰り返し抗原ペプチドで刺激しても増殖できるT細胞と増殖できないT細胞が存在することを明らかにした。これらの結果から、真に抗腫瘍効果を発揮できるCTLの同定には、特定の遺伝子発現レベルの変化を特定することとTCR avidityに着目することが重要であることを明らかにできた。

研究成果

• [雑誌論文] Association of WT1 IgG antibody against WT1 peptide with prolonged survival in glioblastoma multiforme patients vaccinated with WT1 peptide (2016)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Oji, Naoya Hashimoto, Akihiro Tsuboi, Yui Murakami, Miki Iwai, Naoki Kagawa, Yasuyoshi Chiba, Shuichi Izumoto, Olga Elisseeva, Ryo Ichinohasama, Junichi Sakamoto, Satoshi Morita, Hiroko Nkakajima, Satoshi Takashima, Yoshiki Nakae, Jun Nakata, Manabu Kawakami, Sumiyuki Nishida, et al
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 139 ページ: 1391-1401
  • DOI: 10.1002/ijc.30182
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Syndecan-4 as a bio marker to predict clinical outcome for glioblastoma multiforme treated with WT1 peptide vaccine (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Takashima, Yoshihiro Oka, Fumihiro Fujiki, Soyoko Morimoto, Hiroko Nakajima, Yoshiki Nakae, Jun Nakata, Sumiyuki Nishida, Naoki Hosen, Naoya Tatsumi, Kenji Mizuguchi, Naoya Hashimoto, Yusuke Oji, Akihiro Tsuboi, Atsushi Kumanogoh, Haruo Sugiyama
  • 雑誌名: Future Science OA 巻: 2 ページ: -
  • DOI: 10.4155/fsoa-2015-0008
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An essential role of the avidity of T-cell receptor in differentiation of self-antigen-reactive CD8+ T cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo Kenta, Fujiki Fumihiro, Nakajima Hiroko, Yatsukawa Erika, Morimoto Soyoko, Tatsumi Naoya, Nishida Sumiyuki, Nakata Jun, Oka Yoshihiro, Tsuboi Akihiro, Hosen Naoki, Oji Yusuke, Sugiyama Haruo
  • 雑誌名: Journal of Immunotherapy 巻: 39 ページ: 127-139
  • DOI: 10.1097/CJI.0000000000000114
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 進行膵癌に対するゲムシタビン併用WT1ワクチン療法ランダム化第II創臨床試験：臨床効果と抗原特異的免疫反応の評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西田 純幸、石川 剛、江川 新一、小井戸 薫雄、森本 創世子、石井 淳、菅野 良秀、柳本 泰明、大庭 真梨、古倉 聡、本間 定、島田 英昭、森田 智視、岡 芳弘、杉山 治夫
  • 学会等名: 第20回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-07-27 – 2016-07-29
• [学会発表] Randamized phase II stuy of WT1 peptide vaccine plus gemcitabine for advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): Clinical efficacy and immune response (2016)
  • 著者名/発表者名: Sumiyuki Nishida, Takeshi Ishikawa, Satoshi Kokura, Shinichi Egawa, Shigeo Koido, Hiroaki Yasuda, Hiroaki Yanagimoto, Jun Ishii, Yoshihide Kanno, Mari Saito Oba, Maho Sato, Soyoko Morimoto, Hidetoshi Eguchi, Hiroaki Nagano, Sadamu Homma, Yoshihiro Oka, Satoshi Morita, Haruo Sugiyama
  • 学会等名: 2016 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: シカゴ（米国）
  • 年月日: 2016-06-03 – 2016-06-07
  • 国際学会