| 研究課題/領域番号 |
15K18520
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
森次 圭 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 特任准教授 (80599506)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | リガンド結合 / グルタミン結合タンパク質 / 分子動力学シミュレーション / MSES法 / 全原子構造探索 |
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| 研究実績の概要 |
Multi-scale Enhanced Sampling (MSES)法は、全原子モデルと低自由度の疎視化モデルを連成させたマルチスケール手法により、全原子の解像度で効率的に構造空間探索を実行することができる。今年度の研究ではリガンド結合過程の物理化学的理解を目指し、リガンド結合タンパク質のモデルとして実験・理論で用いられているグルタミン結合タンパク質(GlnBP)に対してMSES法を適用し全原子構造探索を行った。粗視化力場をタンパク質・リガンド間相互作用とタンパク質構造変化の両方の過程がうまくシミュレートできるように構築し、16個のレプリカを用いたハミルトニアンレプリカ交換MSESを計250 nsにわたり実行した。
得られた全原子トラジェクトリについてまずGlnBPの結合構造からのRMSDとGlnBP/グルタミン間のnativeな原子コンタクトの割合を計算した結果、タンパク質構造・リガンド相互作用の両方に対して従来のbrute-force MDに比べて広範なサンプリングが実現されることがわかった。2次元の自由エネルギー地形を見ると、概してリガンド結合構造を中心としたdownhillなランドスケープであることが示された。さらに、得られた構造アンサンブルについてタンパク質構造・リガンド相互作用を軸として構造クラスタリングを実行した結果、6つの構造クラスタ間の遷移が、リガンドが先に結合してからGlnBPの構造が閉じるといったリガンド結合過程のパスウェイに沿って起こること、また、GlnBPの構造が閉じつつもリガンド相互作用が正しくないdead-endな状態が存在することを見出した。さらに、リガンド結合構造に到達する前にrate-limitingな状態変化があり、その間に脱水和しつつリガンドとの原子間相互作用が完成することを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度の研究計画にあるグルタミン結合タンパク質のシミュレーションと解析を完遂しており、結果を論文にまとめているところである。また、来年度の研究であるイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に対してもテスト計算を進めており、来年度にはプロダクトランを速やかに実行する予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
イオンチャネル共役型グルタミン酸受容体リガンド結合ドメイン(iGluR)にMSES法を適用し、iGluR構造変化と共役したグルタミン酸の結合過程を理解する。タンパク質構造変化とリガンド相互作用の共役関係をiGluRの結合構造からのRMSDとグルタミン酸との原子コンタクト数に沿った2次元自由エネルギー面から探り、グルタミン酸が遷移・中間的な結合を経て結合する経路を網羅的に探索、その経路に沿って起こるイベント（iGluR構造変化、cleft構造の開閉、グルタミン酸とタンパク質側鎖間の原子相互作用、水和構造の変化）を追うことにより、iGluRのグルタミン酸結合過程の詳細を原子解像度で解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
計算データバックアップ用途のストレージサーバを今年度に購入しなかったため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
40テラバイト程度のストレージサーバを購入する。
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