| 研究実績の概要 |
1,2-sn-ジアシルグリセロールル (DAG) は，細胞内情報伝達に関わるプロテインキナーゼC (PKC) のエフェクター分子として知られているが，近年RasGRPといったDAG受容タンパク質ががんをはじめとする様々な疾患において重要な役割を果たしていることが明らかにされている.しかし，既知のリガンドはPKCとこれらの非PKC型DAG受容タンパク質を区別できない.本研究では，天然セスキテルペンラクトンであるタプシガルギンをリードとした，非PKC型DAG受容タンパク質選択的なリガンドの開発を目的としている.
本年度はまず，ホモロジーモデリングにより作成したRasGRP4 C1ドメインの立体構造とタプシガルギンとのドッキングシミュレーションを行った．その結果，これまでの構造活性研究によって活性に重要であることを明らかにした8位ブタノイル基がC1ドメインのリガンド結合窪みと相互作用したドッキングモデルが得られた．この結合モデルは今後C1ドメインを標的としたタプシガルギンアナログを合成するうえでの基盤となるものである．さらに，前年度に続いて，タプシガルギンのシクロペンテン環を除去または芳香環で置き換えた単純化アナログの合成を行ったが，計画した環化前駆体を合成することができなかった．そこで，シクロペンテン環を除去するとともに7員環を6員環に縮小した新規アナログを設計した．この新規アナログの水素結合性官能基がタプシガルギンに近い空間的配置を取り得ることを分子モデリングにより確認した．新規アナログの合成を進めた結果，鍵となる環化前駆体の数段階前の中間体を高い不斉収率で合成することができた．
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