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【概要】超高齢社会を迎えた日本にとって、加齢により罹患リスクが高まり、健康寿命を著しく低下させる多発性骨髄腫治療薬の開発は急務の課題と言える。本研究では多発性骨髄腫において顕著な治癒効果を示した天然マクロライドを基盤とし、新規の多発性骨髄腫治療薬の創製研究に着手した。
【結果】平成27年度に、当初設定していた標的化合物であるLL-Z1640-2の不斉全合成を達成した。しかしながら本全合成経路は多量の触媒を使用しなければならない点、工程数が長い等の問題点があった。平成28年度では、課題の一つであった合成終盤での変換効率を向上させるべく、新たな合成経路を立案した。すなわち、鍵段階となる閉環メタセシス反応で用いた基質を一部変更したところ、二重結合の幾何選択性に課題は残すものの、反応収率の大幅な向上と触媒量の低減に成功した。さらに、合成終盤での工程数の削減にも成功し、これにより大量合成時における問題点を改善することに成功した。また、本研究課題では全合成経路から網羅的に類縁化合物を供給することを目指していたが、全合成経路からLL-Z1640-2を含む異性体及び誘導体を新たに5種合成することができた。現在、骨髄腫細胞及び各種がん細胞を用いた細胞傷害活性を調査中であり、LL-Z1640-2と共に一つの新規誘導体については担癌モデルマウスを用いたin vivo試験も実施中である。平成27年度に、本全合成経路から見出した構造簡略型の新規誘導体にも強力な細胞傷害活性があることが明らかとなったが、本化合物は破骨細胞前駆細胞から破骨細胞への分化を抑制する活性を有していることが明らかとなった。その標的分子を明らかにすべく、分子プローブを作成し、現在標的分子の釣り上げ実験を実施予定である。
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