アルツハイマー病関連ペプチドによる早期生化学診断法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K18854
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 羽田 沙緒里 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (40581012)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / バイオマーカー

研究実績の概要

患者数の増加が問題となっているアルツハイマー病（AD）には、いまだ根本的な治療法が確立されていない。ADでは、脳内において神経変性等の病態変化が起こってから認知症を発症するまでの期間が長く、効果的な治療を行うためには認知症発症前段階あるいは初期段階の脳内の病態変化を簡便に捉えられる方法を確立することが重要である。AD発症に深く係ると考えられる毒性Aβ分子種は凝集性が高いため、その正味の産生量・量比の変化を捉えることが難しい。Aβの前駆体タンパク質であるAPPと複合体を形成するAlcadeinは、APPと同様の代謝を受けることにより非凝集性ペプチドであるp3-Alcを産生する。これまでにp3-Alcは毒性Aβ分子種であるAβ42の産生比率変化を反映しうるペプチドであり、ヒト脳脊髄液および血液中からも検出可能であることを明らかとしてきた。さらに孤発性AD患者検体でp3-Alcの量および分子種の量比の変化が起こることがわかり、p3-Alcの有用性が示唆された。
本研究では、これまでにAD発症初期から産生変化が起こることが示唆されているp3-Alc分子種の高感度定量測定系の確立およびヒト脳脊髄液、血液中のp3-Alc分子種の定量法の構築およびそれらを用いたAD患者サンプルの定量解析を行うことにより、ADの早期生化学的診断法の開発を目指し、また孤発性ADの発症メカニズムの解明を行うことを目標として研究を進めた。

研究成果

• [雑誌論文] Facilitation of brain mitochondrial activity by 5-aminolevulinic acid in a mouse model of Alzheimer's disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Omori C, Motodate R, Shiraki Y, Chiba K, Sobu Y, Kimura A, Nakaya T, Kondo H,Kurumiya S, Tanaka T, Yamamoto K, Nakajima M, Suzuki T, Hata S.
  • 雑誌名: Nutr Neurosci. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1080/1028415X.2016.1199114
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression and localization of X11 family proteins in neurons (2016)
  • 著者名/発表者名: Motodate, R., Saito, Y., Hata, S., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1646 ページ: 227-234
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2016.05.054
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Specific triazine herbicides induce amyloidβ42 production. (2016)
  • 著者名/発表者名: Portlius E, Durieu E, Bodin M, Cam M, Pannee J, Leuxe C, Mabondzo A, Oumata N, Galons H, Lee J-Y, Chang Y-T, Stuber K, Koch P, Fontanine G, Potier M, Manouspoulou A, Garbis S, Covaci A, VanDam D, De Deyn P, Karg F, Flajolet M, Omori C, Hata S, Suzuki T, Blennow K, Zetteberg H, and Meijer L
  • 雑誌名: J. Alzheimer Dis 巻: 54 ページ: 1593-1605
  • DOI: 10.3233/JAD-160310
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alternative Selection of BACE1 Cleavage Sites in APP Harboring Protective And Pathogenic Mutations Within the Aβ Sequence (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Hata, S., Suzuki, T
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 ページ: 24041-24053
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.744722
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Level of p3-Alcβ Peptides Alter in CSF of AD Patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Hata, S., Kimura, A., Waragai, M., Ikeuchi, T., Martins, RN., Kimura, N.,Nishimura, M., Suzuki,T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2017
  • 発表場所: ロンドン（イギリス）
  • 年月日: 2017-07-16 – 2017-07-20
  • 国際学会
• [学会発表] Different cargo receptors, APP and Alcα, transport the same cargos cooperatively through the identical vesicular transport pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Shiraki, Y., Chiba, K., Hata, S., Suzuki T.
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology, Annual Meeting
  • 発表場所: サンフランシスコ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-07
  • 国際学会
• [学会発表] Multiple phosphorylations of Alcadeinα regulates interaction with kinesin-1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sobu, Y, Hata, S., Suzuki, T.
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology, Annual Meeting
  • 発表場所: サンフランシスコ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-07
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanism that BACE1 alternates the cleaving sites of human APP (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., Kimura, A., Hata, S.
  • 学会等名: Society for Neuroscience annual meeting, Neuroscience 2016
  • 発表場所: サンディエゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Alternative cleavage mechanism of human BACE1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., Kimura A., Hata, S.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2016
  • 発表場所: トロント（カナダ）
  • 年月日: 2016-07-24 – 2016-07-28
  • 国際学会
• [学会発表] Increase of p3-Alcα38 to p3-Alcα35, products by γ-secretase cleavage, in CSF of AD patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Omori, C., Hata, S., Waragai, M., Yamamoto, K., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2016
  • 発表場所: トロント（カナダ）
  • 年月日: 2016-07-24 – 2016-07-28
  • 国際学会
• [学会発表] Altered cellular cholesterol levels cause aberrant γ-secretase cleavages ofAPP and Alcadeinα (2016)
  • 著者名/発表者名: Hu, A., Piao, Y., Hata, S., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2016
  • 発表場所: トロント（カナダ）
  • 年月日: 2016-07-24 – 2016-07-28
  • 国際学会
• [学会発表] Alteration of membrane microlocalization and γ-secretase cleavages in sporadic Alzheimer's disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hata, S., Piao, Y., Hu, A., Nishimura, M., Suzuki, T.
  • 学会等名: The 4th International Conference on Molucular Neurodegeneration
  • 発表場所: ソウル（韓国）
  • 年月日: 2016-05-09 – 2016-05-11
  • 国際学会
• [備考] 北海道大学薬学部 神経科学研究室
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/shinkei/index.html