| 研究課題/領域番号 |
15K18873
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| 研究機関 | 富山大学 |
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研究代表者 |
林 周作 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 助教 (10548217)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 炎症性腸疾患 / 腸管マクロファージ / IL-10 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、腸管粘膜におけるCD206陽性マクロファージの役割を解明することを目的としている。
前年度の研究から、腸管粘膜においてCD206陽性マクロファージが、抗炎症性サイトカインIL-10の産生細胞として働く可能性を見出している。そこで、腸管マクロファージが産生するIL-10が炎症性腸疾患の治療標的として有用であるかを検証した。これまでに我々は、脂質キナーゼであるPI3Kp85αを欠損したマウスではマクロファージのIL-10産生が亢進することを明らかにしており、p85α欠損マウスを用いて以下の解析を行った。腸管マクロファージの特徴を有する骨髄細胞由来マクロファージ（BMDM）をp85α欠損マウスから作製し、IL-10を高産生するp85α BMDMとした。p85α BMDMまたはWT BMDMをマウスに移入し、実験的急性大腸炎モデルを作製した。移入したBMDMは腸管粘膜に局在していた。p85α BMDMを移入したマウスではWT BMDMを移入したマウスに比べ、大腸炎の病態が有意に改善していた。p85α BMDMの移入による大腸炎改善作用は、抗IL-10抗体の投与により抑制された。以上の結果から、IL-10を高産生する腸管マクロファージは炎症性腸疾患の治療標的として有効である可能性が考えられる。
CD206陽性マクロファージを除去可能なCD206DTRマウスを用いた解析から、CD206陽性マクロファージの除去により、腸管粘膜において炎症性サイトカインの軽度な上昇が認められた。今後、腸管粘膜の構造や他の免疫細胞の動態などの解析が必要であるが、CD206陽性マクロファージは腸管粘膜の恒常性維持に寄与する可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
腸管マクロファージのIL-10産生を亢進させることが、炎症性腸疾患の治療標的として有用となる可能性を示すことが出来た。CD206陽性マクロファージは腸管粘膜においてIL-10の産生細胞として働いている知見を得ており、腸管粘膜におけるCD206陽性マクロファージの分布割合を制御することが炎症性腸疾患の新たな治療戦略となりうることが期待される。
また、CD206陽性マクロファージが腸管粘膜の恒常性維持に寄与することを示す結果を得ることが出来た。一方、CD206陽性マクロファージを除去することにより急性大腸炎の発症には変化が認められなかったことから、慢性的に軽度な炎症が起こる病態モデルの開発が必要であると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
腸管粘膜におけるCD206陽性マクロファージの生理学的および病態生理学的役割を包括的に解明するために以下の研究を行う。
CD206陽性マクロファージが腸管粘膜の恒常性維持に寄与するかを明らかにするため、CD206陽性マクロファージの除去が上皮細胞のバリア機能や他の免疫細胞の動態に及ぼす影響について解析する。また、高脂肪食の摂餌により引き起こされる腸管での軽度な炎症におけるCD206陽性マクロファージの役割について解析を行う予定である。
CD206陽性マクロファージが腸管粘膜上皮の損傷修復を促進する機序を明らかにするため、CD206陽性マクロファージが産生し、損傷修復促進作用を仲介する生理活性物質を同定する。同定した生理活性物質の上皮細胞の遊走および増殖に対する作用や上皮細胞内でのシグナル伝達を解析する。また炎症性腸疾患モデルを用い、傷害された腸管粘膜の修復期におけるCD206陽性マクロファージの動態および同定した生理活性物質の産生能について解析する。
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