| 研究課題/領域番号 |
15K18876
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| 研究機関 | 北海道薬科大学 |
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研究代表者 |
高栗 郷 北海道薬科大学, 薬学部, 准教授 (90623710)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | ADAM17 / ER stress / Insulin signaling / Yeast two-hybrid / skeletal muscle cells |
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| 研究実績の概要 |
申請者は、多彩な機能をもつ細胞膜メタロプロテアーゼ A disintegrin and metalloproteinase (ADAM)17の新たな役割として、インスリン抵抗性との関わりについて検討を行ってきた。培養骨格筋細胞において、ADAM17過剰発現下では、エンドセリン-1によってインスリンシグナルが顕著に抑制されることを見出したことから、インスリン抵抗性の新たな発症機序を提唱するためADAM17の活性化メカニズムを明らかにすることを目的とした。L6骨格筋細胞を用いた実験において、小胞体ストレス誘導剤ツニカマイシンおよびタプシガルギン処理は、インスリンによるインスリン受容体以降のシグナル分子のリン酸化とそれに続くグルコース取込みを抑制した。また、この条件下において、小胞体ストレス誘導剤がADAM17のmaturationを引き起こすことを見出した。ADAM17のmaturationはADAM17の活性化に関わる重要なステップであるため、小胞体ストレスはADAM17の活性を制御することによりインスリンシグル伝達を障害する可能性が示唆された。また、ADAM17の新たな活性調節因子を探索するため、ラットADAM17の細胞質ドメインをベイトとし、酵母ツーハイブリッド法によりADAM17新規結合タンパク質の同定を試みたところ、これまでに報告がないPDZドメインを有するGIPC(GAIP-interacting, C terminus)1を同定した。今後、小胞体ストレスがADAM17のmaturationを引き起こす詳細なメカニズムおよび新規ADAM17結合タンパク質GIPC1の骨格筋における機能的役割を明らかにしていく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
骨格筋細胞において、小胞体ストレスはインスリンシグナル伝達障害と同時にADAM17のmaturationを引き起こすことならびにADAM17との新規結タンパク質を同定できた点については進展が認められたが、その詳細なメカニズムおよび機能については今後より詳細に解析する必要がある。
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| 今後の研究の推進方策 |
小胞体ストレスが、ADAM17のmaturationを引き起こす詳細なメカニズムを明らかにし、小胞体ストレスに惹起されるインスリン抵抗性におけるADAM17の役割について培養骨格筋細胞を用いて明らかにする。また、骨格筋におけるADAM17の活性制御機構を明らかにするために、新規ADAM17結合タンパク質GIPC1の機能的役割について解析を進める。
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