• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2015 年度 実施状況報告書

肺高血圧症で機能亢進するカルシウム感受性受容体の発現調節機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 15K18881
研究機関金城学院大学

研究代表者

山村 彩  金城学院大学, 薬学部, 助教 (40633219)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2017-03-31
キーワード肺高血圧 / カルシウム感受性受容体 / TRPC6チャネル / 肺動脈 / 平滑筋
研究実績の概要

厚生労働省が定める特定疾患治療研究事業対象疾患(難病)に指定されている肺動脈性肺高血圧症は、肺血管の障害によって肺血管抵抗が上昇し、持続的に肺動脈圧が上昇する致死性の疾患である。我々は、肺動脈平滑筋細胞に分布し、細胞外カルシウム濃度を感知するカルシウム感受性受容体(CaSR)の発現増加および機能増強が、肺動脈性肺高血圧症の病態形成に関与していることを明らかにした。しかし、その発現増加および機能増強に関わる分子機構は、依然として不明のままである。本研究では、CaSRの発現を誘導する因子や機能を増強するシグナル経路を特定し、肺動脈性肺高血圧症の発症および病態機構の解明を目指した。特発性肺動脈性肺高血圧症(IPAH)の患者から単離した肺動脈平滑筋細胞において、CaSRと機能的連関するイオンチャネルとして非選択的陽イオンチャネルの一種であるTRPC6チャネルを同定した。また、CaSRの活性化は、AktならびにERKのリン酸化を促進した。さらに、CaSRのノックアウトマウスとTRPC6ノックアウトマウスを用いて、低酸素誘発性肺高血圧症モデルマウスを作製し、肺高血圧症の指標である肺動脈圧の増加、心肥大の形成、肺動脈平滑筋層のリモデリングの形成について解析した。その結果、CaSRノックアウトマウス群とTRPC6ノックアウトマウス群において、それら全ての指標で肺高血圧症の病態改善傾向が認められた。以上より、CaSRとTRPC6をターゲットとした治療薬の開発が、今後新たな肺動脈性肺高血圧症の創薬ターゲットになると考えられる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

交付申請書に記載した本年度の実験計画に沿って、実験を順調に進めることができた。また、その研究成果を学術雑誌や学会で精力的に発表することができた。

今後の研究の推進方策

本年度は、カルシウム感受性受容体と機能連関しているイオンチャネルや下流シグナルを明らかにすることができた。次年度は、これまでの成果を発展させ、肺動脈性肺高血圧症の発症および病態機構のさらなる解明を目指す。さらに、カルシウム感受性受容体の阻害薬を利用して新規肺高血圧症治療薬のスクリーニング系を構築し、新規制御薬や新たなターゲット分子を見出すことも研究対象とする。

次年度使用額が生じた理由

本年度、主に培養細胞を用いた細胞増殖・細胞死の実験を行ったが、予想よりも消耗品費を抑えることができた。また、学会発表のための旅費が、例年より多く大学より配分されたため、科研費からの支出が少なかった。

次年度使用額の使用計画

次年度は、本年度分の繰越金を活用して、蛍光および発光を利用したシグナル解析試薬を用いた新たな実験手法を導入し、これまでの研究を発展的に進める予定である。また、最終年度のため、研究成果を発信すべく、学会発表および論文発表をこれまで以上に精力的に行う予定である。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] アリゾナ大学/イリノイ大学シカゴ校(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      アリゾナ大学/イリノイ大学シカゴ校
  • [雑誌論文] Pathogenic role of calcium-sensing receptors in the development and progression of pulmonary hypertension.2016

    • 著者名/発表者名
      Tang H, Yamamura A, Yamamura H, Song S, Fraidenburg DR, Chen J, Gu Y, Pohl NM, Zhou T, Jiménez-Pérez L, Ayon RJ, Desai AA, Goltzman D, Rischard F, Khalpey ZI, Black SM, Garcia JG, Makino A, Yuan JX.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1152/ajplung.00050.2016

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Notch activation of Ca2+ signaling in the development of hypoxic pulmonary vasoconstriction and pulmonary hypertension.2015

    • 著者名/発表者名
      Smith KA, Voiriot G, Tang H, Fraidenburg DR, Song S, Yamamura H, Yamamura A, Guo Q, Wan J, Pohl NM, Tauseef M, Bodmer R, Ocorr K, Thistlethwaite PA, Haddad GG, Powell FL, Makino A, Mehta D, Yuan JX.
    • 雑誌名

      Am J Respir Cell Mol Biol.

      巻: 53(3) ページ: 355-367

    • DOI

      10.1165/rcmb.2014-0235OC

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Peripheral gene expression profile of mechanical hyperalgesia induced by repeated cold stress in SHRSP5/Dmcr rats.2015

    • 著者名/発表者名
      Kozaki Y, Umetsu R, Mizukami Y, Yamamura A, Kitamori K, Tsuchikura S, Ikeda K, Yamori Y.
    • 雑誌名

      J Physiol Sci.

      巻: 65(5) ページ: 417-425

    • DOI

      10.1007/s12576-015-0380-9

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of excessive cell proliferation by calcilytics in idiopathic pulmonary arterial hypertension.2015

    • 著者名/発表者名
      Yamamura A, Ohara N, Tsukamoto K.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 10(9) ページ: e0138384

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0138384

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] 肺動脈平滑筋におけるCa2+シグナルの異常2015

    • 著者名/発表者名
      山村彩、山村寿男
    • 雑誌名

      東邦医会誌

      巻: 62(3) ページ: 200-202

  • [学会発表] 肺高血圧症由来肺動脈平滑筋細胞におけるカルシウム感受性受容体拮抗薬の抗増殖作用2016

    • 著者名/発表者名
      山村彩、八木聡美、鈴村紗世、大原直樹、塚本喜久雄
    • 学会等名
      日本薬学会第136年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-03-27 – 2016-03-27
  • [学会発表] Ca2+感受性受容体阻害薬による肺高血圧症由来肺動脈平滑筋細胞の増殖抑制2016

    • 著者名/発表者名
      山村彩、八木聡美、鈴村紗世、大原直樹、塚本喜久雄
    • 学会等名
      第89回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-03-10 – 2016-03-10
  • [学会発表] 肺高血圧症モデルラットで発現増加するカルシウム感受性受容体の性差による影響2015

    • 著者名/発表者名
      鈴村紗世、堀井千裕、平工 明里、塚本喜久雄、大原直樹、山村彩
    • 学会等名
      次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2015
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-08-29 – 2015-08-29
  • [学会発表] 低酸素誘発性肺高血圧症モデル動物におけるカルシウム感受性受容体拮抗薬の効果2015

    • 著者名/発表者名
      山村彩、鈴村紗世、大原直樹、塚本喜久雄
    • 学会等名
      第57回日本平滑筋学会総会
    • 発表場所
      山口
    • 年月日
      2015-08-27 – 2015-08-27
  • [学会発表] 肺高血圧症を増悪させるジヒドロピリジン系カルシウムチャネルブロッカーの分子機構の解明2015

    • 著者名/発表者名
      山村彩
    • 学会等名
      第61回日本薬学会東海支部総会・大会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2015-07-04 – 2015-07-04
    • 招待講演
  • [備考] 金城学院大学 学術研究データベース

    • URL

      http://tdb.kinjo-u.ac.jp/search/

URL: 

公開日: 2017-01-06   更新日: 2022-01-27  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi