肺高血圧症で機能亢進するカルシウム感受性受容体の発現調節機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K18881
• 研究機関: 金城学院大学
• 研究代表者: 山村 彩 金城学院大学, 薬学部, 助教 (40633219)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 肺高血圧症 / カルシウム感受性受容体 / 肺動脈 / 平滑筋 / カルシウムシグナル / 細胞増殖 / リモデリング / ホスホジエステラーゼ

研究実績の概要

厚生労働省が定める特定疾患治療研究事業対象疾患（難病）に指定されている肺動脈性肺高血圧症は、肺血管の障害によって肺血管抵抗が上昇し、慢性的に肺動脈圧が上昇する致死性の血管疾患である。我々は、肺動脈平滑筋に発現して細胞外のカルシウム濃度を感知するカルシウム感受性受容体（CaSR）の発現増加および機能増強が、肺動脈性肺高血圧症の病態機構に関与していることを明らかにした。本研究では、肺動脈性肺高血圧症に対するCaSR拮抗薬の有効性を証明することを目指した。実験材料として、正常ヒト（Normal）と特発性肺動脈性肺高血圧症（IPAH）患者由来の培養肺動脈平滑筋細胞（PASMCs）株を用いた。IPAH-PASMCsにCaSR拮抗薬であるNPS2143やCalhex 231を投与すると、その細胞増殖は濃度依存的に抑制された。次に、肺動脈性肺高血圧症治療薬として使用されているホスホジエステラーゼ5型（PDE5）阻害薬との併用効果を解析した。PDE5阻害薬であるシルデナフィルは、IPAH-PASMCsの過剰な細胞増殖を濃度依存的に抑制した。IPAH-PASMCsにNPS2143やCalhex 231をシルデナフィルとともに投与すると、その過剰な細胞増殖は相加・相乗的に抑制された。以上より、IPAH患者におけるPASMCsの過剰な細胞増殖を介した肺血管リモデリングが、CaSR活性によって制御されていることを薬理学的に証明した。さらに、PDE5活性の阻害に加えて、CaSR活性も同時に阻害することで、より効果的な細胞増殖抑制効果を期待できることも薬理学的に証明された。本研究成果は、CaSR拮抗薬の単独使用、およびPDE5阻害薬との併用が、肺動脈性肺高血圧症の新規治療法として有用であることを示唆している。

研究成果

• [国際共同研究] アリゾナ大学/イリノイ大学シカゴ校(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: アリゾナ大学/イリノイ大学シカゴ校
• [雑誌論文] Capsaicin-induced Ca2+ signaling is enhanced via upregulated TRPV1 channels in pulmonary artery smooth muscle cells from patients with idiopathic PAH. (2017)
  • 著者名/発表者名: Song S, Ayon RJ, Yamamura A, Yamamura H, Dash S, Babicheva A, Tang H, Sun X, Cordery AG, Khalpey Z, Black SM, Desai AA, Rischard F, McDermott KM, Garcia JG, Makino A, Yuan JX.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: 312(3) ページ: L309-25
  • DOI: 10.1152/ajplung.00357.2016.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nicotinamide phosphoribosyltransferase promotes pulmonary vascular remodeling and is a therapeutic target in pulmonary arterial hypertension. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chen J, Sysol JR, Singla S, Zhao S, Yamamura A, Valdez-Jasso D, Abbasi T, Shioura KM, Sahni S, Reddy V, Sridhar A, Gao H, Torres J, Camp SM, Tang H, Ye SQ, Comhair S, Dweik R, Hassoun P, Yuan JX, Garcia JG, Machado RF.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 135(16) ページ: 1532-1546
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024557.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 肺高血圧症とカルシウム感受性受容体 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山村彩
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 43(2) ページ: 112-113
• [雑誌論文] 肺高血圧症における平滑筋細胞のカルシウムチャネルの種類と役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山村寿男, 山村彩
  • 雑誌名: Pulmonary Hypertension Update 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
• [雑誌論文] Pathogenic role of calcium-sensing receptors in the development and progression of pulmonary hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tang H, Yamamura A, Yamamura H, Song S, Fraidenburg DR, Chen J, Gu Y, Pohl NM, Zhou T, Jiménez-Pérez L, Ayon RJ, Desai AA, Goltzman D, Rischard F, Khalpey Z, Black SM, Garcia JG, Makino A, Yuan JX.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: 310(9) ページ: L846-59
  • DOI: 10.1152/ajplung.00050.2016.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Calcilytics enhance sildenafil-induced antiproliferation in idiopathic pulmonary arterial hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamura A, Yagi S, Ohara N, Tsukamoto K.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 784 ページ: 15-21
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2016.04.059.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肺高血圧症を増悪させるカルシウムブロッカーの分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山村彩
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 136(10) ページ: 1373-1377
  • DOI: 10.1248/yakushi.16-00086
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 肺循環薬理学研究の最前線：序文 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平野勝也, 山村彩
  • 雑誌名: 日薬理誌 巻: 148(5) ページ: 225
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 肺高血圧症で発現変動するイオンチャネル (2016)
  • 著者名/発表者名: 山村彩
  • 雑誌名: 日薬理誌 巻: 148(5) ページ: 226-230
  • DOI: 10.1254/fpj.148.226
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] カルシウム感受性受容体 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山村彩
  • 雑誌名: 日薬理誌 巻: 148(5) ページ: 278-280
  • DOI: 10.1254/fpj.148.278
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 肺高血圧症におけるカルシウムシグナル (2016)
  • 著者名/発表者名: 山村彩
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 31(6) ページ: 634-641
• [学会発表] 肺高血圧症由来細胞の異常増殖に対するCaSR阻害薬とPDE5阻害薬の相加・相乗的抑制効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山村彩、藤冨恵吏、八木聡美、大原直樹、塚本喜久雄
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2017-03-28 – 2017-03-28
• [学会発表] CaSR阻害薬とPDE5阻害薬の併用は肺高血圧症モデル細胞の異常増殖を相加相乗的に抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 山村彩、藤冨恵吏、八木聡美、大原直樹、塚本喜久雄
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-27 – 2017-03-27
• [学会発表] 肺高血圧症由来細胞の異常増殖に対するCaSR阻害薬とPDE5阻害薬の併用効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山村彩、藤冨恵吏、八木聡美、大原直樹、塚本喜久雄
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-16 – 2017-03-16
• [学会発表] 細胞増殖を指標とした肺高血圧症治療薬評価系の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤冨恵吏、塚本喜久雄、大原直樹、山村彩
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2016
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-08-24 – 2016-08-24
• [学会発表] Inhibition of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) attenuated experimental pulmonary hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chen J, Sysol JR, Shioura KM, Singla S, Yamamura H, Yamamura A, Reddy V, Torres J, Sridhar A, Tang H, Yuan JX, Garcia JG, Machado RF.
  • 学会等名: AFMR Midwestern Regional Meeting
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-21
• [学会発表] Pathological roles of calcium-sensing receptors and transient receptor potential canonical channels 6 in the development and progression of pulmonary hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tang H, Gu Y, Black SM, Garcia JG, Makino A, Yuan JX, Yamamura A, Fraidenburg DR, Chen J.
  • 学会等名: AFMR Midwestern Regional Meeting
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-21
• [備考] 金城学院大学 学術研究データベース
  • URL: http://tdb.kinjo-u.ac.jp/search/index.php/search/teacher_info?teacherid=12847