| 研究課題/領域番号 |
15K18917
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
荒木 拓也 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00568248)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | DPP4 / スルフォニルウレア / LDL受容体 / インクレチン |
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| 研究実績の概要 |
1. DPP-4-IおよびDPP-4の濃度バランスとインクレチン活性の相関性の評価
糖尿病治療薬の薬効発現に関する個人差および薬剤抵抗性要因の評価を目的として、DPP-4阻害薬およびDPP-4の血中濃度関係に基づくインクレチン活性の評価に向けた検討を行った。その結果、。DPP-4阻害薬ならびに生体内DPP4濃度を分析するためのLC-MSMS条件を構築した。同様に血中グルカゴン濃度を分析するためのLC-MSMS条件も構築した。インクレチン濃度はELISA法による分析条件をすでに確認しており、現在DPP4阻害薬とDPP4の血液中濃度の関係性とインクレチン分泌能の関係について検討中である。なお、グルカゴンの正確な血液中濃度分析方の構築は次年度実施するDPP4阻害薬およびSU薬によるグルカゴン分泌変動解析に必要な技術である。
2. SUおよびDPP-4-I曝露によるLDLRおよびPCSK9発現量の変動解析
SU等に対する薬剤抵抗性発現の主要要因の一つにβ細胞のアポトーシス誘導が挙げられ、β細胞のアポトーシスの誘導にはβ細胞へのLDLの取り込み亢進が大きく関与しているとされている。本解析ではLDLの取り込みに大きく影響するLDLRおよびLDLRの発現量を制御しているPCSK9の発現量に与えるSU薬およびDPP-4阻害薬の影響をin vitro 実験により評価した。この結果、一定条件下においてPCSK9分泌量が上昇する可能性を確認された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
LC-MSMSを用いたDPP4, DPP4阻害薬, グルカゴンの分析系を構築し、ヒト検体を対象とした分析に応用できることを確認しており、次年度の臨床研究を可能にした。
また、in vitro研究において、PCSK9変動要因を解析するためのSU剤暴露条件を検討したことで、LDLの細胞内動態変動を介したSU剤の2次無効の要因の解明に向けたより詳細な検討を行うための条件が確定された。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成27年度の研究により各種生体内成分の分析が可能になったことから、ラットやヒト血液検体を用いたin vivo 検討によりモデルの作成を進める。ヒト検体としては、患者検体と合わせて健常人を対象とした評価を詳細に進めることで、DPP4並びにインクレチンの基礎変動を詳細に評価することでモデルの正確性を向上させる。
SU薬の2次無効に関するin vitro検討においては対象細胞株を増やして検討することで、肝細胞に対する直接的影響以外の影響を詳細に評価する。
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