研究課題
オキサリプラチンは大腸がん治療において頻用されるが、副作用である末梢神経障害は患者のQuality of Lifeを低下させる。特に慢性症状である蓄積性の末梢神経障害は、薬剤中止後も長期間にわたり継続するため問題視されている。オキサリプラチンの蓄積性の末梢神経障害は、後根神経節細胞（DRG）にオキサリプラチンが蓄積し、細胞の代謝や軸索原形輸送が障害されることにより生じる。また近年、DRGへのオキサリプラチンの取り込みには、有機カチオントランスポーター(OCT)が関与することが報告された。そこで本研究では、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬デュロキセチンを、オキサリプラチンと併用することで、OCTを介したオキラリプラチンのDRGへの取り込みを防ぎ、蓄積性の末梢神経障害の発症を予防することを目的とする。一過性にヒトおよびラットOCT1、OCT2、OCT3を発現させたHEK293細胞を種々の濃度のデュロキセチンとオキサリプラチン混合液で処置した。細胞毒性の指標である培養液中の乳酸脱水素酵素（LDH）の量を測定したところ、デュロキセチンの濃度依存性に減少していた。また、アポトーシスの指標である培養液中のカスパーゼの量もデュロキセチンを共存させることによって減少していた。このように、オキサリプラチンによる細胞毒性がデュロキセチンにより軽減された結果が得られたこと、オキサリプラチンが細胞内に取り込まれ細胞毒性を示すといわれていることから、OCTを介したオキサリプラチンの取り込みをデュロキセチンが阻害することによって、細胞毒性が減弱することが示唆された。さらに、予備検討の段階ではあるが細胞内の白金量を定量したところ、デュロキセチンを共存させることによって、オキサリプラチンの細胞内取り込み量に減少傾向が認められた。
3: やや遅れている
研究代表者が異動先の施設において研究を始める準備に時間を要したため。
デュロキセチンが、OCTを介したオキサリプラチンの細胞内への取り込みを阻害するかどうか確認するため、オキサリプラチンのみを処理した細胞と、オキサリプラチンとデュロキセチン混合液を処置した細胞内の白金量を定量し比較する。
研究代表者が所属施設を異動したため。
デュロキセチンを併用することによって、OCTを発現させたHEK293細胞における白金蓄積量が減少するかどうかを確認するため、取り込み実験を行い、細胞内の白金量を定量する。また、デュロキセチンを併用することで、オキサリプラチンの蓄積性の末梢神経障害が予防できるかどうかを明らかにするため、オキサリプラチンとデュロキセチンを併用投与したラットにおいてvon Frey testを行い、機械的アロディニアを評価する。
すべて 2016
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 2件)
Int J Mol Sci.
巻: 17 ページ: -
doi: 10.3390/ijms17060975.
doi: 10.3390/ijms17081228.
Ann Thorac Surg.
巻: 102 ページ: 1717-1724
doi: 10.1016/j.athoracsur.2016.05.037.
