膵癌の新規治療創出を目指したゲムシタビンとmTOR阻害薬の併用効果とその機序

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K18923
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 村上 雄一 九州大学, 薬学研究院, 共同研究員 (60464385)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: mTOR / Gemcitabine

研究実績の概要

膵癌で用いられている核酸拮抗性抗がん剤のゲムシタビンの治療効果は十分なものではなく、多くの分子標的薬との併用が検討されてきており、我々は前年度までに (1) ヒト膵癌細胞株及び樹立したゲムシタビン耐性株におけるmTOR阻害剤とゲムシタビンとの併用による相乗的な殺細胞効果の増強、(2)ｍTOR阻害剤によるゲムシタビンの代謝に関わる代謝酵素であるカルバモイルリン酸合成酵素-2,アスパラギン酸カルバモイル転移酵素、オルニチン脱水素酵素(CAD)のリン酸化阻害及びシチジンデアミナーゼ（CDA）の発現抑制、(3) CDA発現抑制によるゲムシタビンの効果の増強を観察している。そこで本年度の研究ではこれらの知見に基づき以下のことを明らかにした。まず、CDAの発現抑制メカニズムを検討するためにmTOR阻害剤によるCDAプロモーター活性阻害効果の検討を行った。その結果、mTOR阻害剤によるCDAプロモーター活性阻害効果は観察されなかった。mTOR阻害剤によるCDAの転写活性の抑制がみられなかったことから、次にｍTOR阻害剤によるCDA mRNAの安定性について検討したところ、ｍTOR阻害剤処理によってCDA mRNAの分解が促進された。そこで、CDAのmRNA分解に関与することが報告されているmiR-484の発現を検討したところ、mTOR阻害剤によってmiR-484の発現は変化しなかった。
以上のことからヒト膵癌細胞におけるmTOR阻害剤はCDAのmRNA分解促進による発現低下を介してゲムシタビンの不活化を阻害することによってゲムシタビンの殺細胞効果を増強することが示唆され、ヒト膵癌に対してゲムシタビンとmTOR阻害薬併用が有効である可能性を示した。

備考

http://shuyo.phar.kyushu-u.ac.jp/

研究成果

• [雑誌論文] Breast cancer resistance to antiestrogens is enhanced by increased ER degradation and ERBB2 expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Watari K, Izumi H, Kawahara A, Hattori S, Fukumitsu C, Murakami Y, Takahashi R, Toh U, Ito KI, Ohdo S, Tanaka M, Kage M, Kuwano M, Ono M.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 77 ページ: 545-556
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-1593
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overcoming drug resistance to receptor tyrosine kinase inhibitors: Learning from lung cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwano M, Sonoda K, Murakami Y, Watari K, Ono M.
  • 雑誌名: Pharmacol Ther 巻: 161 ページ: 97-110
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2016.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of mTOR Ser2481 is a key target limiting the efficacy of rapalogs for treating hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watari K, Nishitani A, Shibata T, Noda M, Kawahara A, Akiba J, Murakami Y, Yano H, Kuwano M, Ono M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 47403-47417
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10161
  • 査読あり