|
本研究は特発性肺線維症治療薬である pirfenidone (PFD) について，有効かつ安全性の高い治療法の戦略的開発を目指すものである．すなわち，PFD の適用部位である肺に直接送達できる PFD 吸入粉末製剤を開発し，肺疾患モデルを用いた肺局所での効果発現の確認に加え，PFD 経口投与時に高頻度に発現する薬剤性光線過敏症を主な安全性評価の指標として PFD の吸入製剤を開発する．PFD の光安全性評価にて PFD による薬剤性光線過敏症メカニズムを精査し，PFD は主に光刺激性を有していることが分かった．また，本副作用リスク低減の方策として PFD 吸入粉末製剤を jet-mill 処理および噴霧乾燥法をそれぞれ用いて 2 種調製した．調製した両製剤について，実験的肺疾患モデル動物を用いた PFD 吸入粉末製剤の薬効評価ならびに光毒性，消化管障害ならびに肝障害のリスクの精査を行った．調製した PFD 吸入粉末製剤は 0.3 mg-PFD/rat と比較的低用量を気道内投与することで気管支肺胞洗浄液中の炎症性細胞数の増加および myeloperoxidase 活性の上昇を抑制し，肺局所で好中球性炎症に対する抑制作用を示した．また，薬理学的有効量の PFD 吸入粉末製剤気道内投与時の全身曝露量は非光毒性発現量の PFD 経口投与時と比し非常に低い値を示し，in vivo 光毒性試験においてもラット腹部皮膚における炎症反応を認めなかった．また，薬理学的有効量の PFD 吸入粉末製剤投与時に消化管の運動性や肝機能へ大きな影響を与えないことを確認した．したがって，PFD 吸入粉末製剤は有効かつ安全性の高い治療法を提示しうる製剤であると考える．
|
