ゲノムワイド関連解析による小児白血病の薬剤感受性に関する遺伝因子の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K18932
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 田中 庸一 北里大学, 薬学部, 講師 (40525341)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ゲノムワイド関連解析 / 薬剤感受性 / 遺伝要因 / 小児白血病

研究実績の概要

小児急性リンパ性白血病（ALL）の治療で用いる6-メルカプトプリンおよびメトトレキサート、さらに主要な薬剤の１つであるL-アスパラギナーゼの薬剤感受性に影響を及ぼす遺伝要因を探索することを目的に検討を行った。患者DNAをマイクロアレイによって解析を行い、網羅的な遺伝子多型情報と臨床情報の関連性を解析し、関連する遺伝要因をゲノムワイド関連解析（GWAS）の手法によって探索した。
日本人小児ALL患者240例の6-メルカプトプリンの投与量と遺伝子多型の関連性について検討をGWASで行ったところ、これまでに報告されているChr13のNUDT15および連鎖不均衡にある遺伝子多型について、統計的に有意な関連性が見られた (P < 5X10-8)。そのため、日本人の6-MP感受性については、NUDT15の遺伝子多型が最も関連している因子として考えられる。さらに、P < 10-5の遺伝子多型について抽出を行い、75例の異なる母集団でバリデーション解析を行ったところ、NEGR1遺伝子多型が有意に関連していた。
メトトレキサートの薬物動態パラメーターをNONMEMによって推定し、遺伝子多型との関連性を検討した。GWASでは有意な遺伝要因の発見をする事ができなかったが、メトトレキサートの作用に影響を及ぼすMTHFRの遺伝子多型によって、薬物動態パラメーターが変動する事が明らかになった。
以上の結果は、欧米人で報告されている遺伝要因と異なるものも多く、日本人を含めたアジア人に特徴的な薬剤感受性や薬物動態に影響を及ぼす遺伝要因である事が考えられる。今後、機能解析などを行う事によって、その機序について明らかにすることで、遺伝子多型を解析することによる薬物治療の個別化を実施する事が可能になると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Interaction between NUDT15 and ABCC4 variants enhances intolerability of 6-mercaptopurine in Japanese patients with childhood acute lymphoblastic leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Nakadate H, Kondoh K, Nakamura K, Koh K, Manabe A
  • 雑誌名: Pharmacogenomics Journal 巻: 18 ページ: 275-280
  • DOI: 10.1038/tpj.2017.12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regional evaluation of childhood acute lymphoblastic leukemia genetic susceptibility loci among Japanese (2018)
  • 著者名/発表者名: Urayama KY, Takagi M, Kawaguchi T, Matsuo K, Tanaka Y, Ayukawa Y, Arakawa Y, Hasegawa D, Yuza Y, Kaneko T, Noguchi Y, Taneyama Y, Ota S, Inukai T, Yanagimachi M, Keino D, Koike K, Toyama D, Nakazawa Y, Kurosawa H, Nakamura K, Moriwaki K, Goto H, Sekinaka Y, Morita D, Kato M, Takita J, Tanaka T, Inazawa J, Koh K, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 789
  • DOI: 10.1038/s41598-017-19127-7
  • 査読あり
• [学会発表] NUDT15 ハプロタイプの6-メルカプトプリン感受性への影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中庸一、近藤健介、康 勝好、尾鳥勝也、真部 淳
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] The association between plasma methotrexate concentration and genetic variant in high-dose methotrexate therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Tanaka, Kevin Urayama, Makiko Mori, Daisuke Hasegawa, Koshi Akahane, Setsuo Ota, Katsuyoshi Koh, Atsushi Manabe
  • 学会等名: 第５９回日本小児血液・がん学会学術集会