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昨年度に引き続き、5-フルオロウラシル（5-FU）血漿中濃度に基づく個別化医療の実現に向け、基礎的検討を行った。昨年度得られたカペシタビン投与時の結果を基に、今年度は、経口フッ化ピリミジン系抗がん剤UFT投与後の5-FU血漿中濃度データについて、薬物動態学的/薬力学的（PK-PD）解析ならびに母集団薬物動態解析を行い、以下の知見を得た。大腸癌モデルラットにおけるUFTの体内動態と抗腫瘍効果についてPKならびにPD評価を行った。UFT反復投与開始14日目の5-FU血漿中濃度は投与開始初日に比べて増加し、腫瘍体積は減少していたことから、UFT反復投与による5-FU血中滞留性が少なからず治療効果の増強に関与することが示唆された。そこで、UFT反復投与後の5-FU血漿中濃度と腫瘍体積との関係を定量的に関連付けるために、PK-PDモデルを構築した。PKモデルではテガフールから5-FUへの代謝過程を記述し、PDモデルには腫瘍増殖モデルを採用した結果、UFT反復投与後の腫瘍体積の減少を定量的に予測可能なモデルを構築することができた。本モデルは、UFTの治療成績向上へ向けた基礎的検討の際に有用になり得ると考えられた。次に、UFT投与後の5-FU血漿中濃度には日内変動の存在が示唆されていることから、母集団薬物動態解析の手法を用い、5-FU血漿中濃度に及ぼすUFT投与時刻の影響について検討を行った。その結果、ラットに対するUFT投与後の5-FUのクリアランスは10時頃に最大となり、22時頃に最低となるコサイン曲線で記述可能であった。また、この日内変動パターンは、5-FU静脈内投与ならびにカペシタビン投与後とほぼ同様であった。以上のことから、より良い治療成績を得るには、UFT投与後の5-FU血漿中濃度に基づく投与設計の意義が見い出されたとともに、投与時刻を考慮した投与設計の必要性も示唆された。
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