| 研究課題/領域番号 |
15K18946
|
|---|
| 研究機関 | 広島国際大学 |
|---|
研究代表者 |
田中 佑典 広島国際大学, 薬学部, 助教 (10435068)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| キーワード | 過飽和 / 消化管吸収 / 塩 |
|---|
| 研究実績の概要 |
2016年度は過飽和製剤からの薬物吸収性予測法の開発を最終的な目的として、モデル薬物としてピオグリタゾン塩酸塩（過飽和製剤）を用いて実際の消化管内過飽和溶解挙動に及ぼす生理的要因を明らかにした。
0.5%メチルセルロース溶液にFITCデキストラン4000（FD-4：非吸収性化合物）を200 uMの濃度で加え、次にピオグリタゾンを0.5 mg/mLまたはその塩酸塩をフリー体として0.5または3 mg/mLの濃度となるよう懸濁し、直ちにラットに1 mL経口投与した。続いて、経時的に消化管内水分および血液を採取し、消化管内および血中薬物濃度を測定した。
胃において、両塩酸塩投与群は共にフリー体投与群と比べ大部分が溶解していたことが示され、ピオグリタゾンの場合、胃内では過飽和の安定性に及ぼす投与量の影響は小さいものと考えられた。十二指腸移行後は、塩酸塩0.5mg投与群では溶解および固体ピオグリタゾン濃度が顕著に減少していることから、胃内で溶解していたピオグリタゾンは十二指腸へ移行後析出する前に速やかに吸収されたものと考えられた。一方、塩酸塩3mg投与群では、固体ピオグリタゾン濃度は0.5mg投与群の２倍近く増加していることから、吸収される前に析出したものと考えられた。また、これらの消化管内濃度の結果は、血中薬物濃度から算出した吸収速度とほぼ同様の結果となった。従って、BCS class Ilbの塩による吸収改善効果は十二指腸における析出挙動によりほぼ決定される可能性が示唆された。また、薬物吸収過程は消化管内での薬物析出挙動に大きな影響を与えることが明らかとなった。
以上、本知見は過飽和製剤の製剤設計や吸収予測のための基礎情報として極めて有用であると考えられる。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
塩製剤の投与量が及ぼす過飽和溶解への影響を評価するため、当初、シプロフロキサシン塩酸塩を用いて種々の検討を行った。しかしながら、シプロフロキサシンの実際の消化管内の溶解性がin vitro試験からの予測よりも極めて大きく、実際に投与した場合、速やかに吸収されてしまったため過飽和溶解挙動を評価することが出来なかった。そのため、薬物をピオグリタゾン塩酸塩に変更し、種々の予備実験を行わなくてはならなかったため達成度は当初より遅れた。
|
| 今後の研究の推進方策 |
過飽和製剤からの薬物吸収性を評価・予測するためには、吸収に影響を与える要因を明らかにしなければならない。
近年、難溶解性薬物の溶解性を改善する手法として脂質分散型製剤が注目を集めている。また、興味深いことに、経口投与された脂質分散型製剤は①脂質の消化、②胆汁による希釈、③非撹拌水層での脂質の吸収により、消化管内で過飽和を生じ、吸収が改善されることが報告されている。しかしながら、脂質分散型製剤からの薬物吸収メカニズムについては不明な点が多い。今後は複数の難溶解性のモデル薬物を用いて脂質分散型製剤を調製し、
消化管内薬物濃度パターンを評価することにより、これら吸収改善に及ばす要因を明らかにする予定である。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
当初予定していたモデル薬物の変更により、種々の追加実験を行う必要があった。そのため、2016年度の研究計画が遅れ、次年度使用額が生じた。
|
| 次年度使用額の使用計画 |
モデル薬物をピオグリタゾン塩酸塩に変更することで問題は解決した。今後は消化管内薬物濃度測定に基づいた吸収性評価法により、脂質分散型製剤からの薬物過飽和溶解挙動を明らかにする予定である。
|
