ゴルジ体酸性環境不全に起因する病態発症機序の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K18961
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 曽 友深 順天堂大学, 医学部, 助教 (60576221)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: GPHR / ゴルジ体 / 酸性環境

研究実績の概要

これまでに、小脳の抑制性神経細胞系特異的GPHR欠損マウス(GPHR flox/flox GluD2)において、プルキンエ細胞のゴルジ体の断片化や異所性、および、その細胞体への抑制性入力の特徴であるピンスゥ構造の欠除を明らかにした。本年度は引き続き、GPHR flox/flox GluD2の解析を進めた。形態学的解析からGPHR flox/flox GluD2のプルキンエ細胞軸索の肥大化が認められた。この結果は、ゴルジ体の酸性環境不全がゴルジ体の断片化を引き起こし、軸索輸送を阻害して軸索肥大を起こすことを示唆している。ゴルジ体の断片化と軸索肥大はそれぞれが神経変性の所見の１つに挙げられていたが、本研究ではその２つの所見は密接に関連していることを明らかにした。
一方で、GPHR flox/flox GluD2の解析を進めるとともに、プルキンエ細胞特異的GPHR欠損マウス(GPHR flox/flox L7)との比較検討に着手した。GPHR flox/flox GluD2で観察されるプルキンエ細胞へのバスケット細胞による抑制性入力の欠除はGPHR flox/flox L7では観察されず、尚かつプルキンエ細胞の脱落後もピンスゥ構造が保持されていた。これは小脳の抑制性回路の維持機構においては、入力側細胞の状態に依存していることを示唆している。また、GPHR flox/flox GluD2では、ピンスィ構造の欠除とともに、プルキンエ細胞の細胞体へ登上線維から興奮性入力の再構築が確認された。これらの結果は、小脳抑制神経回路におけるゴルジ体の酸性環境は抑制性回路の維持に必須であり、その破綻は小脳回路の再構築を引き起こし、興奮-抑制のバランスの破綻を引き起こすことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Linear ubiquitination of cytosolic Salmonella Typhimurium activates NF-κB and restricts bacterial proliferation. (2017)
  • 著者名/発表者名: van Wijk SJL, Fricke F, Herhaus L, Gupta J, Hotte K, Pampaloni F, Grumati P, Kaulich M, Sou YS, Komatsu M, Greten FR, Fulda S, Heilemann M, Dikic I.
  • 雑誌名: Nat Microbiol 巻: 2 ページ: 17066
  • DOI: 10.1038/nmicrobiol.2017.66.
  • 査読あり
• [学会発表] An essential role for GPHR in cerebellar neurons (2017)
  • 著者名/発表者名: 曽 友深、角田 宗一郎、前田 祐輔、木下 タロウ、内山安男、小池 正人
  • 学会等名: ConBio2017