研究課題
アデニル酸シクラーゼ(adenylyl cyclase: AC)は交感神経ベータアドレナリン受容体(β 受容体)シグナル伝達経路の主要な構成因子であり、各サブタイプの発現は高い組織特異性を示す。近年、心臓に優位に発現するACサブタイプであるAC5の遺伝子欠損マウスは、野生型マウスと比較して定常時の心機能は変わらないが心不全や不整脈を誘発する様々なストレスに対しては抵抗性を示すことが明らかになった。このことから、心臓型AC サブタイプの選択的阻害が心不全ならびに不整脈の新たな治療法として注目されている。一方、抗ヘルペス薬として長年臨床で使用されてきたビダラビンが心臓型ACサブタイプの阻害剤であることが判明した。β受容体アンタゴニスト（β遮断薬）は心不全や不整脈の治療に頻用されてきたが、定常時の心機能や呼吸機能を抑制する副作用が問題である。本研究では、ビダラビンの抗不整脈作用および副作用をβ遮断薬と比較検討し、心臓型ACサブタイプを標的とした不整脈薬物治療の有効性を検討した。これまでに我々は、ビダラビンが心機能を低下させることなく心房細動および心室性不整脈をβ遮断薬と同様に抑制することをマウスモデルで明らかにした。また、先行研究からの予想通り、ビダラビンは心臓のAC活性を、肺を含む他臓器のAC活性よりも選択的に抑制した。さらに、ビダラビンによる抗不整脈作用の分子機構の一つとして、心筋細胞内における酸化ストレスの低減や筋小胞体からのカルシウムリークの抑制が示された。以上のことから、心臓型AC阻害剤がβ遮断薬にかわる新規不整脈治療薬として有望であることが明らかとなった。最終年度は上記の研究成果をまとめ、国内学会ならびに国際学会において発表を行った。
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Circ J
巻: 83 ページ: 295-303
10.1253/circj.CJ-18-0743
