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Rheb/mTORシグナル伝達経路は細胞増殖をはじめ、さまざまな機能を制御する重要な経路である。多くのがん細胞では、適切なシグナル伝達の調節が破たんしており、がんの発症・憎悪等に密接に関係するとされている。本研究では、mTOR活性化因子であるRhebが、mTOR以外にCADに直接結合することを見出し、DNAの複製に必須であるピリミジン生合成を促進することを明らかにした。
次に、私たちが発見したRhebの新規結合タンパク質SmgGDSについて解析を行った。SmgGDSはRhebの不活性化型に強く結合し、活性型とはほとんど結合しなかった。また、RhebのC末端に修飾される脂質がSmgGDSとの結合に必要であることが分かった。最終年度では、SmgGDSのノックダウンがRhebの活性化量に影響を与えないが、Rhebの細胞内局在の変化をもたらし、通常膜画分に多く局在するRhebの量は、ノックダウンによって細胞質画分に多く局在することを明らかにした。また、SmgGDSのノックダウンは、mTOR複合体１(mTORC1)の活性化を低下させることがわかった。これらの結果から、SmgGDSはRhebの活性化ではなく、細胞内局在に関与することで、mTORC1の活性化に影響を与えると考えられた。また、子宮体がん、腎臓がんに見られる遺伝子変異を解析し、mTORC1活性化をもたらす要因としての新規mTOR遺伝子変異を複数見出した。さらに、mTOR活性を抑制すると考えられれるクルクミンについてプロテオーム解析を行い、大腸がんにおけるリン酸化タンパク質の変動を網羅的に解析し、これを明らかにした。
本研究成果はがんにおけるRheb-mTORシグナル伝達機構の活性化とその役割の解明に有用な知見をもたらし、がん治療の新たな戦略に貢献すると考えられた。
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