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アルツハイマー病（AD）等の神経変性疾患において、「酸化ストレス」が病態加速因子であることが提唱されている。生体内には酸化ストレス防御システムとして、抗酸化物質であるグルタチオンが備わっているが、その量は老化や疾患の進行に伴って減少することが報告されている。当研究室で開発した、アミロイド病理を呈するAPPノックインマウス（APP-KI）においてもグルタチオン量減少がみとめられた。本課題において、APP-KIにおけるグルタチオン減少のメカニズム及び、グルタチオン量減少がAD病理進行へ及ぼす影響を解明した
APP-KIにおけるグルタチオン減少はグルタチオン合成の律速酵素であるGlutamyl-Cysteine ligase（GCL）の低下が一因であるとつきとめた。また、GCLの減少には炎症性サイトカインの一種が関わることも明らかにした。次に、グルタチオン低下がAD病理に及ぼす影響を調べるため、GCLノックアウトの病理解析を行った。その結果、若齢のノックアウトマウスでは、ミクログリア及びアストロサイトの激しい活性化を呈し、その後、月齢を重ねたのち神経細胞死に伴う顕著な脳萎縮を示した。このことからグルタチオン減少による神経炎症の活性化が神経細胞死に関わることが示唆された。以上をまとめると、アミロイド病理による神経炎症の惹起は、グルタチオン低下により酸化ストレスを亢進させ、その結果、神経炎症のさらなる活性化、神経細胞死に繋がることが示唆された。神経炎症―酸化ストレスの悪循環の蓄積がADの進行において重要な役割を果たすと考えられる。
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