研究課題
本研究では、PCSK9の形態が家族性高コレステロール血症 (FH) やメタボリックシンドロームのような病態に及ぼす影響について明らかにすることを目的とする。最終年度は、①FH 患者における「成熟型」「切断型」 PCSK9 の測定結果と血中におけるPCSK9 結合タンパク質の検索、②FH 患者におけるPCSK9 遺伝子変異の検索、③PCSK9 変異体の in vitro 機能解析を行った。①当センターを受診したFH患者174名の血清を用いて、ELISA により「成熟型」及び「切断型」PCSK9 を測定した。それぞれの平均値は、「成熟型」300±138 mg/mL、「切断型」70±76 mg/mL であり、PCSK9全体に対する切断型PCSK9 の割合は、平均で 20% であった。血中の PCSK9 結合タンパク質として、HDLに着目し、一部の FH 患者血清を用いて、ApoA-Iの共免疫沈降を行ったが、PCSK9 との結合は認められなかった。ApoE やアルブミンの共免疫沈降も試みたが、免疫沈降がうまくいかず、HDL と PCSK9 の結合については結論を出すことができなかった。②PCSK9 については、本年度は新たに3つのバリアントを検出し、病態との関連について現在調べている。③PCSK9 変異については、 PCSK9 E32K、V4I プラスミドを HepG2 に過剰発現させると、一定条件では、WT プラスミドに比較して、LDL の取り込みが有意に低下することが明らかになった。本研究期間で、FH へテロ接合体において、PCSK9 V4IとLDLR変異の組み合わせでは、LDLR 変異単独に比較してLDL-コレステロール値の上昇及びFHの冠動脈疾患の発症頻度の有意な増加が認められることを明らかにした (Ohta, N, Hori M et al. J Clin Lipidol. 2016; 10: 547-555.)。今後は、PCSK9 変異のFH の病態への影響について、LDL の代謝だけではなく、VLDL の代謝、糖尿病等の他の生活習慣病との関連も含め、検討していく予定である。
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Journal of Clinical Lipidology
巻: 11 ページ: 413-421
https://doi.org/10.1016/j.jacl.2017.01.005
