脳動脈瘤破裂と関連する炎症性遺伝子群のエピジェネティックな転写制御メカニズム解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19043
• 研究機関: 国立遺伝学研究所
• 研究代表者: 中岡 博史 国立遺伝学研究所, 総合遺伝研究系, 助教 (70611193)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 脳動脈瘤 / くも膜下出血 / マクロファージ / 炎症反応 / エピジェネティクス

研究実績の概要

先行研究において、脳動脈瘤病変組織を用いた網羅的遺伝子発現解析を行い、破裂脳動脈瘤検体が発症時年齢に応じて若年と高齢患者で異なる遺伝子発現パターンを示すことを世界に先駆けて報告した。さらに、若年破裂脳動脈瘤は、破裂しやすい脳動脈瘤の分子的特性を有していると考え、若年破裂と未破裂脳動脈瘤の遺伝子発現量を比較し、有意な差異が認められる1,047遺伝子を同定した。同定した遺伝子群は、マクロファージを介した炎症反応亢進が脳動脈瘤破裂と関連する分子特性であることを示唆するものであった(Nakaoka et al. 2014 Stroke)。同定した遺伝子群は、脳動脈瘤破裂に対する血中バイオマーカーや治療標的分子探索に有益な情報をもたらすと考えられる。
先行研究で同定した脳動脈瘤破裂と関連する炎症反応性遺伝子には、多数の転写因子が含まれていたことから、これら転写因子の結合認識部位近傍に存在する遺伝子の発現データを検討し、下流遺伝子群の動態を明らかにした。破裂脳動脈瘤で顕著な発現減少が認められた、抗炎症に関わる転写因子であるKLFファミリー(KLF2,KLF12,KLF15)結合認識部位を遺伝子近傍のプロモータ領域やエンハンサー領域に有し、破裂脳動脈瘤で顕著に遺伝子発現が変動している遺伝子群を同定することに成功した。これら遺伝子群の発現レベルの相関関係や転写因子―標的遺伝子の関連性に基づき、階層的転写制御ネットワークを構築した。脳動脈瘤破裂と関係する炎症性転写因子が寄与する生物学的パスウェイをネットワークレベルで解明するための重要な知見が得られた。
さらに詳細な分子メカニズムを探索するため、上述の遺伝子近傍領域におけるエピゲノム解析を検討した。さらに、動脈に浸潤する免疫細胞におけるエピジェネティックな転写制御について検討した。

研究成果

• [雑誌論文] Shared genetic risk factors of intracranial, abdominal, and thoracic aneurysms. (2016)
  • 著者名/発表者名: van 't Hof FN, Ruigrok YM, Lee CH, Ripke S, Anderson G, de Andrade M, Baas AF, Blankensteijn JD, Bottinger EP, Bown MJ, Broderick J, Bijlenga P, Carrell DS, Crawford DC, Crosslin DR, Ebeling C, Eriksson JG, Fornage M, Foroud T, …, Nakaoka H, et al.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 5 ページ: e002603
  • DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.115.002603
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著