甲状腺癌進展におけるTERTプロモーター変異・テロメア異常の病因的意義解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19050
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 大石 直輝 山梨大学, 総合研究部, 助教 (90623661)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 甲状腺癌 / 未分化癌 / 乳頭癌 / 未分化転化 / TERT / BRAF / PIK3CA / SWI/SNF

研究実績の概要

【研究の背景・目的】甲状腺癌の約90%は高分化癌である乳頭癌で、一般に予後良好である。しかし、一部の乳頭癌は極めて予後不良な未分化癌に進展する(未分化転化)。乳頭癌が未分化癌に進展する分子メカニズムには不明な点が多く、乳頭癌における未分化転化のリスク因子は確立されていない。本研究では未分化転化の前後に生じた遺伝子異常、蛋白発現異常を解析し、各異常が生じたタイミングに注目することで未分化転化のリスク因子の同定を試みた。
【方法と研究成果】乳頭癌成分を伴った未分化癌を収集し、乳頭癌、未分化癌の各成分についてBRAF、TERTプロモーター、PIK3CAの遺伝子変異、p53、TTF-1、SWI/SNF複合体の蛋白発現を解析した。本研究では以下の点を明らかにした。① BRAF、TERTプロモーターの各変異は、未分化癌においてそれぞれ91%、95%と頻度が高く、そのほとんどが乳頭癌の段階から生じていた。② PIK3CA変異は未分化癌において33%の頻度で存在した。また、未分化転化の前後どちらでも生じており、時相的に不均一であった。③ p53、TTF-1の発現異常は未分化癌でそれぞれ63%、59%に生じていた。これらの異常はすべて未分化癌成分のみで認められた。④ SWI/SNF複合体蛋白の発現消失は未分化癌の7%に存在した。この異常が生じるタイミングは、未分化転化の前後で不均一だった。⑤ 未分化転化のない乳頭癌92例を対照とした多変量解析で、TERTプロモーター変異は未分化転化の独立したリスク因子であった。
【研究の意義】乳頭癌におけるTERTプロモーター変異は、乳頭癌の予後不良因子であるだけでなく、未分化転化の独立したリスク因子であることを世界で初めて明らかにした　(国際学術誌に投稿中)。今後、TERTプロモーター変異を用いた乳頭癌のリスク分類、治療の個別化に繋がると期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic significance of diffuse sclerosing variant papillary thyroid carcinoma: a systematic review and meta-analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Vuong HG, Kondo T, Pham TQ, Oishi N, Mochizuki K, Nakazawa T, Hassell L, Katoh R.
  • 雑誌名: Eur J Endocrinol. 巻: 176(4) ページ: 431-439
  • DOI: doi: 10.1530/EJE-16-0863.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent BRAF (V600E) and Absence of TERT Promoter Mutations Characterize Sporadic Pediatric Papillary Thyroid Carcinomas in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oishi N, Kondo T, Nakazawa T, Mochizuki K, Inoue T, Kasai K, Tahara I, Yabuta T, Hirokawa M, Miyauchi A, Katoh R.
  • 雑誌名: Endocr Pathol. 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: doi: 10.1007/s12022-017-9470-y.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The changing characteristics and molecular profiles of papillary thyroid carcinoma over time: a systematic review. (2017)
  • 著者名/発表者名: Vuong HG, Altibi AM, Abdelhamid AH, Ngoc PU, Quan VD, Tantawi MY, Elfil M, Vu TL, Elgebaly A, Oishi N, Nakazawa T, Hirayama K, Katoh R, Huy NT, Kondo T.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8(6) ページ: 10637-10649
  • DOI: 10.18632/oncotarget.12885
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic alterations of differentiated thyroid carcinoma in iodine-rich and iodine-deficient countries. (2016)
  • 著者名/発表者名: Vuong HG, Kondo T, Oishi N, Nakazawa T, Mochizuki K, Inoue T, Tahara I, Kasai K, Hirokawa M, Tran TM, Katoh R.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 5(8) ページ: 1883-1889
  • DOI: 10.1002/cam4.781.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type of the uterine cervix: A case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Omori M, Oishi N, Nakazawa T, Nakazawa K, Mitsumori T, Yuminamochi T, Kirito K, Hirata S.
  • 雑誌名: Diagn Cytopathol. 巻: 44(5) ページ: 430-433
  • DOI: 10.1002/dc.23439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of NRAS(Q61R) protein in follicular-patterned thyroid tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oishi N, Kondo T, Vuong HG, Nakazawa T, Mochizuki K, Kasai K, Inoue T, Tahara I, Hirokawa M, Miyauchi A, Katoh R.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: 53 ページ: 51-57
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2016.02.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 単房性嚢胞を形成した膵神経内分泌腫瘍の1例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上朋大, 近藤哲夫, 望月邦夫, 大石直輝, 河西一成, 田原一平, 中澤匡男, 板倉淳, 藤井秀樹, 加藤良平
  • 雑誌名: 診断病理 巻: 33 ページ: 246-249
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【第7版の甲状腺癌取扱い規約における変更点について】 甲状腺乳頭癌の特殊型 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大石直輝, 近藤哲夫
  • 雑誌名: 日本内分泌・甲状腺外科学会雑誌 巻: 33 ページ: 73-77
• [学会発表] 乳頭癌における TERT 変異は未分化転化のリスクである -未分化転化をきたした 乳頭癌の分子病理学的解析- (2016)
  • 著者名/発表者名: 大石直輝 ほか
  • 学会等名: 第20回日本内分泌病理学会
  • 発表場所: 東京都・板橋区
  • 年月日: 2016-09-16 – 2016-09-17
• [学会発表] Immunohistochemical detection of NRASQ61R protein in Follicular-patterned Thyroid Tumors (2016)
  • 著者名/発表者名: 大石直輝 ほか
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 宮城県・仙台市
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
• [備考] 研究 山梨大学医学部人体病理学講座
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/pathol02/research.html