| 研究課題/領域番号 |
15K19065
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立がん研究センター |
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研究代表者 |
吉田 朗彦 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (80574780)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 肉腫 / 疾病分類 / 融合遺伝子 |
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| 研究実績の概要 |
①最近、SMARCA4変異と発現消失を伴う胸部肉腫の一群が文献報告された。これを受け、研究開始時に分類不能円形細胞肉腫と判断していた症例すべてにおいてSMARCA4免疫染色を行い、この新規亜型に合致する症例を12例同定した。臨床病理学的検討の結果、こうした腫瘍は成人男性の重喫煙者に多く、胸部に巨大な腫瘤として発生し、特徴的な組織像と免疫形質（全例でSMARCA4消失、ほとんどの症例でCD34陽性, SALL4陽性, SOX2陽性、p53陽性、SMARCA2消失）を呈し、特異な腫瘍単位と考えられた。5例では次世代シーケンス解析により、SMARCA4不活性化変異のほか、喫煙関連肺腺癌との関係を示唆する遺伝子異常を複数同定し、腫瘍発生メカニズムについても重要な知見を得た。（Yoshida et al. Mod Pathol. 2017)
②分類不能小円形細胞肉腫のうち4例において、FISHではCIC再構成シグナルを検出しなかったにも関わらず、RNAシーケンスにてCIC-DUX4融合遺伝子を検出した。この4例はCIC肉腫として典型的な組織像を呈し、免疫染色でもETV4陽性、WT1陽性であり、FISH偽陰性のCIC肉腫と考えられた。これらFISH偽陰性例を、FISH陽性となったCIC-DUX4陽性肉腫9例と比較したところ、CIC-DUX4の融合点を含めFISHの結果以外に有意な差は見られなかった。この研究によりCIC遺伝子のFISH解析はおよそ14%ほどの偽陰性率を呈することが判明したため、CIC肉腫の病理診断法について現実的な提言を行った。（Yoshida et al. Histopathology. 2017)
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
①昨年開始したSMARCA4変異型肉腫については、12例について臨床病理学的、遺伝子的解析を完了し、学会発表と論文発表を行った。
②分類不能肉腫のうちには、CICのFISHで陰性となるにも関わらずRNAseqでCIC-DUX4融合を呈する一群が含まれるという予期せぬ知見を得たため、これらCIC偽陰性CIC-DUX4肉腫コホートについて臨床病理学的、遺伝子的解析を行い、論文発表した。
③FFPEからのRNAseqが可能となったため、解析対象症例を増やし新規融合遺伝子の探索を進めている。
④ヨーロッパ各地で集積された分類不能小円形細胞肉腫コホートに関し、スペインの研究グループと共同研究を開始した。
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| 今後の研究の推進方策 |
①最近、CCNB3以外の融合パートナーを有するBCOR融合遺伝子陽性腫瘍や、BCOR過剰発現を伴う腫瘍が報告されたことをうけて、当院の分類不能小円形細胞肉腫コホートにBCOR-X融合遺伝子のほかBCOR異常を伴う肉腫が含まれていないか検索する。
②上記コホートを含む分類不能小円形細胞肉腫については、FFPEからのRNAseqを行い、新規融合遺伝子を探索する。
③スペインの研究グループとの共同研究については、まず典型的Ewing肉腫多数例における既報のバイオマーカー（NKX2.2, ETV4, BCOR)発現の頻度を調べ、小円形細胞肉腫の分類における有用性を確立する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
今年度行ったRNAseqで検出された融合遺伝子が（CICのFISH偽陰性という新規知見は得られたものの）CIC-DUX4という既報のものであり、全く新規の抗体やプローブを購入する必要なく、研究を遂行しえたことが主な理由である。
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| 次年度使用額の使用計画 |
FFPEからのRNAseq解析による融合遺伝子同定等のために、翌年度請求額とあわせて使用する予定である。
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