ストレス刺激による血管状態変化を介した炎症誘導機構の解明と制御

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19122
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 有馬 康伸 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (70724748)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 疼痛ストレス / ゲートウェイ反射 / 炎症

研究実績の概要

本研究は、疼痛刺激を例にして、ストレスによる炎症増悪機構について包括的に理解することを目指すものである。2012年に申請者らにより局所神経活性化が免疫細胞の中枢神経系への侵入口を形成する機構「ゲートウェイ反射」の存在が報告され、本研究の基盤となっている。本年度は、これまで病気の副産物と考えられていた疼痛が、神経の活性化を介して、病気を再発させることを多発性硬化症モデル：Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)を用いて発見し、報告した。今後は、疼痛刺激以外のストレスモデル（社会的孤立モデル、睡眠障害モデルなど）を用いて、EAEの病態変化を解析する。もし病態に変化があった場合には、過剰なストレスを受けたマウスでの中枢神経組織での免疫細胞の集積場所を同定する。その後、過度のストレスがどのような神経回路を活性化することで、その固有の侵入口を形成するかについて、神経のトレーサー等を用いて解析を行う。さらに本表現系に重要な神経伝達物質やケモカイン、サイトカインを同定し、その分子機構の詳細を明らかとする。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究により疼痛神経シグナルが病態の再発を誘導することを報告した。具体的には、疼痛刺激によって誘導される感覚神経活性化が脳内の前帯状回を介し、交感神経を活性化する。これにより分泌されたノルアドレナリンシグナルがMHCクラス2分子を高発現したモノサイトを脊髄腹側血管へ集積させ、抗原提示によって活性化した自己反応性T細胞由来のIL-17などが過剰なケモカイン産生を誘導し、EAE病態を再発させることを報告した（Arima et al. 2015 eLIFE）。今後は他のストレスモデルを用いて、ストレスによる炎症増悪機構を包括的に解明する予定である。

今後の研究の推進方策

疼痛刺激以外のストレスモデル（社会的孤立モデル、睡眠障害モデルなど）を用いて、EAEの病態変化を解析する。もし病態に変化があった場合には、過剰なストレスを受けたマウスでの中枢神経組織での免疫細胞の集積場所を同定する。その後、過度のストレスがどのような神経回路を活性化することで、その固有の侵入口を形成するかについて、神経のトレーサー等を用いて解析を行う。さらに本表現系に重要な神経伝達物質やケモカイン、サイトカインを同定し、その分子機構の詳細を明らかとし、ストレスによる病態増悪機構の包括的な理解を深める。

次年度使用額が生じた理由

納品が遅れたために次年度使用額が生じた

次年度使用額の使用計画

すでに発注済みである

研究成果

• [雑誌論文] Strong TCR-mediated signals suppress integrated stress responses induced by KDELR1 deficiency in naive T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D. Y. Arima, M. Tsuruoka, J-J Jiang, H. Bando, J. Meng, L. Sabharwal, A. Stofkova, N. Nishikawa, K. Higuchi, H. Ogura, T. Atsumi, M. Murakami.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 28(3) ページ: 117-126
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv059
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of inflammation amplifier-induced growth factor expression in the development of inflammatory diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, I., D. Kamimura, T. Atsumi, Y. Arima, M. Murakami.
  • 雑誌名: Crit Rev Immunol. 巻: 35(5) ページ: 365-78
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Naive T cell homeostasis regulated by stress responses and TCR signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., T. Atsumi, A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Ohki, H. Suzuki, K. Katsunuma, J-J Jiang, H. Bando, J. Meng, L. Sabharwal, H. Ogura, T. Hirano, Y. Arima, M. Murakami.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 6 ページ: Article 638
  • DOI: 10.3389/fimmu.2015.00638
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pain is an inducer for relapse in multiple sclerosis models via a regional neural signal. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arima, Y., K. Higuchi, N. Nishikawa, A. Stofkova, T Ohki, D. Kamimura, M. Murakami.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 6 ページ: 343-344
  • DOI: 10.1111/cen3.12250
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A pain-mediated neural signal induces relapse in murine autoimmune encephalomyelitis, a multiple sclerosis model (2015)
  • 著者名/発表者名: Arima, Y., D. Kamimura, T. Atsumi, M. Harada, T. Kawamoto, N. Nishikawa, A. Stofkova1, T. Ohki, K. Higuchi, Y. Morimoto, P. Wieghofer, Y. Okada, Y. Mori, S. Sakoda, S. Saika, Y. Yoshioka, I. Komuro, T. Yamashita, T. Hirano, M. Prinz, M. Murakami.
  • 雑誌名: eLife 巻: 4 ページ: e08733
  • DOI: 10.7554/eLife.08733.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of T cell – glial cell interactions in creating and amplifying Central Nervous System inflammation and Multiple Sclerosis disease symptoms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Huseby, ES., D. Kamimura, Y. Arima, CS. Parello, K. Sasaki, M. Murakami.
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 9 ページ: Article 295
  • DOI: 10.3389/fncel.2015.00295.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] KDEL receptor 1 regulates T-cell homeostasis via PP1 that is a key phosphatase for ISR. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., K. Katsunuma, Y. Arima, T. Atsumi, J-J Jiang, H. Bando, J. Meng, L. Sabharwal, A. Stofkova, N. Nishikawa, H. Suzuki, H. Ogura, N. Ueda, M. Tsuruoka, M. Harada, J. Kobayashi, T. Hasegawa, H. Yoshida, H. Koseki, I. Miura, S. Wakana, K. Nishida, H. Kitamura, T. Fukada, T. Hirano, and M. Murakami.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 ページ: 7474
  • DOI: 10.1038/ncomms8474
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immune Cell Gateways in the CNS Regulated by Regional Neural Stimulations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Atsumi, Y. Arima, M. Murakami.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 6(2) ページ: 120-128
  • DOI: 10.1111/cen3.12198
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Pain is an inducer for relapse in multiple sclerosis models via the sensory-sympathetic nerve activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: 有馬康伸
  • 学会等名: Stromal Cells in Immunity
  • 発表場所: keystone (Colorado, US)
  • 年月日: 2016-02-07 – 2016-02-11
  • 国際学会
• [学会発表] 痛み刺激は感覚-交感神経活性化を介して多発性硬化症モデルEAEの再発を誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 有馬康伸
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド (兵庫県、神戸市)
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] A Cellular Metabolite in An Inflammation Site Regulates The Pathological Condition of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: 有馬康伸
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター (北海道、札幌市)
  • 年月日: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [学会発表] 神経刺激による炎症制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 有馬康伸
  • 学会等名: 第2回JCRベーシックリサーチカンファレンス
  • 発表場所: 東京大学 (東京都、文京区)
  • 年月日: 2015-10-02 – 2015-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] Regional Neural Activation Influences Immune Signals in The Central Nervous System via The Inflammation Amplifier Activation (2015)
  • 著者名/発表者名: 有馬康伸
  • 学会等名: UCL Molecular Cell Biology Symposium 2015
  • 発表場所: Senate House (London, UK)
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-10
  • 国際学会
• [図書] Multiple Sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., Y. Arima, T. Atsumi, J. Meng, L. Sabharwal, H. Bando, J-J. Jiang, ES. Huseby, M. Murakami.
  • 総ページ数: Chapter 6
  • 出版者: Elsevier
• [備考] 痛みが神経の病気を悪化させることを実証
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/jpn/research/10-Pain-eLife.html
• [備考] Tリンパ球がストレスを解消する機構を解明
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/jpn/research/09-T-Red Nat Com.html