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IQGAP1はT細胞補助刺激分子OX40と相互作用し、OX40シグナルを介したT細胞の増殖、活性化を抑制することで、自己免疫疾患の発症を抑制することを見出した。この作用機序についてこれまでに、IQGAP1のC末端領域とTRAF2を介した相互作用により、TCRシグナルにおけるNFAT活性化を抑制していることがわかった。
そこでさらに、分子メカニズムの詳細な解析を行った。T細胞ハイブリドーマ細胞を用いてIQGAP1欠損細胞株を作製したところ、OX40シグナル依存的なT細胞の活性化が亢進した。この細胞を用い、さらにIQGAP1のC末端領域（IQGAP1-C)を発現させた細胞株を作製した。その結果、IQGAP1-C発現細胞において、OX40刺激依存的なNFATリン酸化、核移行、およびIL-2の産生がレスキューされた。以上のことから、IQGAP1のC末端領域がOX40補助シグナルを抑制していることが裏付けられた。
また、マウスEAEの発症において、亜放射線照射したレシピエントマウスに野生型もしくはIqgap1欠損マウス由来のCD4+T細胞を養子移入し、MOG/CFAにて免疫を行いEAE重症度を比較した。その結果、Iqgap1欠損マウス由来のCD4＋T細胞移入群において、野生型マウス由来のT細胞移入群と比較して顕著なEAEの重症化が認められた。以上より、T細胞におけるIQGAP1がEAEの発症を抑制していることが明らかとなった。さらに、このT細胞移入によるEAE病態が抗OX40L中和抗体投与により減弱し、Iqgap1欠損T細胞移入群ではより強い抑制率が見られた。このことから、Iqgap1欠損T細胞によるEAEの増悪がOX40シグナル依存的であることが示唆された。
以上の結果から、IQGAP1がOX40補助シグナルを抑制し、T細胞依存的な炎症性免疫疾患を負に制御することが明らかとなった。
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