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多発性硬化症などの自己免疫疾患発症にはヘルパーT(Th)細胞サブセットであるTh1やTh17細胞が深く関与する。申請者は、T細胞を抗CD3/CD28抗体で刺激するとRNA編集酵素ADAR2の発現レベルが著しく上昇することを見出した。さらに、Th細胞サブセットの中でもTh17細胞においてADAR2の発現レベルが高いことから、ADAR2によるTh17細胞の分化機構を解明することを目的とし、本研究計画を実施した。
初年度はT細胞特異的にADAR2を欠損する（tcKO）マウスを樹立し、同マウスでは胸腺におけるT細胞成熟には異常がないものの、末梢における未分化T細胞レベルが低下し、Th1やTh17細胞などのエフェクターT細胞レベルが上昇していることを発見した。平成28年度には、tcKOマウス由来未分化T細胞をin vitroにてTh1やTh17細胞へと分化させ、その分化率を調べたところ、ADAR2が欠損するとTh1細胞への分化が亢進することが明らかとなった。一方で、予想に反してTh17細胞への分化についてはADAR2の関与は認められなかった。また、このADAR2によるTh1細胞分化抑制にはRNA編集活性を必要としないことを見出した。
このため、最終年度は、in vivoレベルでT細胞におけるADAR2の機能評価を行うため、tcKOマウスに多発性硬化症モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を誘導し、野生型との症状の差異を調べた。その結果、tcKOマウスでは、野生型マウスに比べ、EAEが重症化することを発見した。また、EAEを誘導したtcKOマウスではTh1細胞レベルが上昇しており、ADAR2がTh1細胞の分化制御を介して自己免疫疾患の重症化を抑える機能をもつことが明らかとなった。
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