LTβRシグナルに着目したCOPD病態解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19172
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三上 優 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (50732806)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: LTBR / COPD / LIGHT / 肺気腫

研究実績の概要

タバコ煙等を原因とする慢性閉塞性肺疾患(COPD)は死亡者数が増加しており、ステロイド抵抗性の全身性炎症性疾患と捉えられているが有効な診断マーカー・予後予測因子について知見は乏しい。本研究はCOPDにおけるTNFSF14(LIGHT)-LTβRシグナルの関与を検討し、COPDにおける新たな診断マーカー、予後予測因子としての可能性を探るものである。
市販されているタバコを使用し、タバコ抽出液(CSE)を作成し、in vitroの実験として気道上皮細胞(BEAS2B, NHBE)、末梢気道上皮細胞(SAEC)に投与したところIL-8、IL-6などの代表的な炎症性ケモカインの上昇を認め、タバコ煙は直接気道上皮細胞に作用し炎症を惹起することが認められた。しかしながら、本研究で着目していたLTβR, LIGHTの発現は上昇を認めなかった。
次にin vivo実験としてマウス気道にスプレイヤーを用いてCSEを投与し、実験的な肺気腫モデル作成を行った。CSEを1ヶ月以上投与し続けたところ病理学的に気腫性変化を認め、フレキシベントシステムを用いて肺メカニクス測定を行ったところ、CSE投与マウスにおいてコンプライアンスの上昇を認め、実験的な肺気腫モデルマウスを樹立した。肺気腫モデルマウスの気管支肺胞洗浄液の細胞数は増加し、分画において好中球分画の増加を認めた。この際に本研究費で購入したセルカウンターを用いることで再現性の高いデータを得ることができた。肺気腫モデルマウス肺のmRNAを抽出したところLTBR発現の上昇を認めた。以上から肺気腫形成におけるLTBR発現上昇は気道上皮以外の他の肺構成細胞によってもたらされる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] TAZ contributes to pulmonary fibrosis by activating profibrotic functions of lung fibroblasts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S, Saito A, Mikami Y, Urushiyama H, Horie M, Matsuzaki H, Takeshima H, Makita K, Miyashita N, Mitani A, Jo T, Yamauchi Y, Terasaki Y, Nagase T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/srep42595
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of an In Vitro Assay to Evaluate Contractile Function of Mesenchymal Cells that Underwent Epithelial-Mesenchymal Transition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mikami Y, Matsuzaki H, Takeshima H, Makita K, Yamauchi Y, Nagase T.
  • 雑誌名: Journal of Visualized Experiments 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3791/53974
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum Reactive Oxygen Metabolite Levels Predict Severe Exacerbations of Asthma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto K, Watanabe M, Sada M, Inui T, Nakamura M, Honda K, Wada H, Mikami Y, Matsuzaki H, Horie M, Noguchi S, Yamauchi Y, Koyama H, Kogane T, Kohyama T, Takizawa H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164948
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Evaluation of incidental lung cancer in hospitalized patients with nonrespiratory disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoya Miyashita, Yu Mikami, Hidenori Kage, Kosuke Makita, Hideyuki Takeshima, Hirotaka Matsuzaki, Yasuhiro Yamauchi, Goh Tanaka, Daiya Takai, Yutaka Yatomi, Takahide Nagase
  • 学会等名: European Respiratory Society 2016 International Congress
  • 発表場所: London
  • 年月日: 2016-09-06
  • 国際学会