研究課題
【背景】コレステロール低下薬として広く用いられているHMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）には、血栓抑制効果もあることが知られているが、そのメカニズムは解明されていない。本研究では、スタチンのもつ抗血栓作用のメカニズムを明らかにし、スタチンの新規抗血栓薬としての有効性について検討する。平成27年度は、スタチンが外因系凝固経路の主要な阻止因子である組織因子経路インヒビター (TFPI)発現に与える影響について検討し、その機序とともに明らかにした。【方法および結果】ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）をフルバスタチンの存在下で培養すると、TFPI mRNA発現量および蛋白量はスタチンの濃度に依存して増加した。この効果はメバロン酸経路の中間代謝産物であるメバロン酸およびゲラニルゲラニルピロリン酸（GGPP）の共存下では打ち消された。GGPPの下位に存在する低分子量GTP結合蛋白であるRac1および Rhoキナーゼの阻害剤はTFPI発現に影響を与えなかった。p38MAPK、PKCおよびPI3Kシグナル伝達経路の阻害によりフルバスタチンの効果は打ち消された。ルシフェラーゼレポーターアッセイの結果、フルバスタチンはTFPIのプロモーター活性に影響を与えなかった。アクチノマイシンD（AD）添加によるTFPI mRNA安定性の検討では、AD添加後、細胞内のTFPI mRNA量は、フルバスタチン非存在下では経時的に減少したが、フルバスタチン存在下では維持された。【考察】フルバスタチンはTFPI mRNAを安定化し、その半減期を延長させることにより、TFPI産生を増加させる可能性が示された。この効果は、メバロン酸経路のGGPP以降の阻害を介するが、Rac1およびRhoキナーゼ阻害の関与は否定され、Cdc42以降の経路の阻害が、TFPI増加をもたらすと考えられた。また、p38MAPK、PKCおよびPI3Kシグナル伝達経路の活性化がTFPI増加をもたらすと考えられた。
2: おおむね順調に進展している
スタチンのもつ抗血栓作用のひとつの側面として、フルバスタチンが血管内皮におけるTFPIの産生を増加させることを、その機序とともに明らかにした。このことにより、スタチンの抗血栓薬としての有望性がさらに強まったといえる。
おおむね変更はない。平成28年度は、スタチンによるa disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13 (ADAMTS13)発現誘導機構について検討する。
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