TRPチャネルとアノクタミン１の相互作用を介した疼痛メカニズム

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19197
• 研究機関: 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設)
• 研究代表者: 高山 靖規 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設), 岡崎統合バイオサイエンスセンター, 特任助教 (60711033)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: TRPV1 / アノクタミン1 / 一次感覚神経 / 急性疼痛

研究実績の概要

マウスの一次感覚神経において、TRPV1とアノクタミン1の相互作用により疼痛感覚が増幅される新規メカニズムを解明した。また、アノクタミン1の阻害がTRPV1関連疼痛を抑える有効な手段であることを明らかとした。これらのことから、TRPV1と同じように一次感覚神経に発現するTRPA1もアノクタミン1と相互作用することにより疼痛を増幅していると推察していた。事実、HEK293T細胞においてTRPA1とアノクタミン1が機能的に相互作用することを見出していた。しかしながら、マウスを用いた行動薬理学的検討において、TRPA1アゴニストであるアリルイソチオシアネートにより引き起こされた疼痛関連行動（足舐め行動）はアノクタミン1の選択的阻害薬であるT16Ainh-A01の同時投与によって減弱しなかった。このことから、単一細胞においてTRPA1とアノクタミン1が共発現していたとしても個体レベルではそれぞれ独立して急性疼痛に関わっていることが示唆された。すなわち、アノクタミン1阻害はTRPV1関連疼痛を抑えることに重要であると考えられる。以上のことから、本研究課題であったTRPチャネルとアノクタミン1の相互作用を介した疼痛メカニズムの検討において、TRPV1ーアノクタミン1相互作用に基づく急性疼痛の分子機構が解明された。
また、本研究の過程においてTRPM8のアゴニストであるメントールがアノクタミン1を強く阻害することを発見した。さらに、メントール類似体の比較検討からメントールの一部を構成しているイソプロピルシクロヘキサンがアノクタミン1を阻害するのに重要な化学構造であることが判明した。これは、新たな創薬シーズの発見であり、鎮痛薬開発における今後の発展が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] 4-isopropylcyclohexanol has potential analgesic effects through the inhibition of anoctamin 1, TRPV1 and TRPA1 channel activities (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayama Y, Furue H, Tominaga M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 43132
  • DOI: 10.1038/srep43132
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TRPV1 is crucial for proinflammatory STAT3 signaling and thermoregulation-associated pathways in the brain during inflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Furube E, Mannari T, Takayama Y, Kittaka H, Tominaga M, Miyata S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 26088
  • DOI: 10.1038/srep26088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Infantile Pain Episodes Associated with Novel Nav1.9 Mutations in Familial Episodic Pain Syndrome in Japanese Families (2016)
  • 著者名/発表者名: Okuda H, Noguchi A, Kobayashi H, Kondo D, Harada KH, Youssefian S, Shioi H, Kabata R, Domon Y, Kubota K, Kitano Y, Takayama Y, Hitomi T, Ohno K, Saito Y, Asano T, Tominaga M, Takahashi T, Koizumi A
  • 雑誌名: Plos ONE 巻: 11 ページ: e0154827
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154827
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lack of TRPV2 impairs thermogenesis in mouse brown adipose tissue (2016)
  • 著者名/発表者名: Sun W, Uchida K, Suzuki Y, Zhou Y, Kim M, Takayama Y, Takahashi N, Goto T, Wakabayashi S, Kawada T, Iwata Y, Tominaga M
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 17 ページ: 383-99
  • DOI: 10.15252/embr.201540819
  • 査読あり
• [学会発表] Interaction of TRPV1 and ANO1 in DRG neurons (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayama Y, Tominaga M
  • 学会等名: International Association for the Study of Pain
  • 発表場所: 神奈川, 横浜, パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-09-26 – 2016-09-30
  • 国際学会
• [学会発表] Interaction of transient receptor potential vanillin 1 and anoctamin 1 in primary sensory neurons (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayama Y, Tominaga M
  • 学会等名: Physiology 2016
  • 発表場所: アイルランド, ダブリン, Convention Centre
  • 年月日: 2016-07-29 – 2016-07-31
  • 国際学会
• [学会発表] Does TRPV1-ANO1 interaction enhance HOT taste ? (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayama Y, Tominaga M
  • 学会等名: International Symposium on Olfaction and Taste
  • 発表場所: 神奈川, 横浜, パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-06-05 – 2016-06-09
  • 国際学会
• [備考] 新たな鎮痛薬創薬シーズの発見
  • URL: http://www.nips.ac.jp/release/2017/02/_4-.html
• [備考] カプサイシンが引き起こす痛みの増強メカニズム
  • URL: http://www.nips.ac.jp/release/2015/04/_trpv1.html
• [産業財産権] 活性抑制剤および皮膚感覚過敏抑制剤 (2017)
  • 発明者名: 高山 靖規, 富永 真琴
  • 権利者名: 大学共同利用機関法人自然科学研究機構
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: BG522
  • 出願年月日: 2017-02-08