Rnf213変異体トランスジェニックマウスによるもやもや病モデル開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19243
• 研究機関: 中部大学
• 研究代表者: 小林 果 中部大学, 生命健康科学部, 准教授 (70542091)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: もやもや病 / RNF213 / ノックアウトマウス / トランスジェニックマウス

研究実績の概要

近年、もやもや病の感受性遺伝子としてRNF213が同定され、p.R4810K多型が東アジアの患者において非常に強い相関を示すことが証明された。本研究では、血管内皮あるいは平滑筋細胞特異的にRNF213変異体を過剰発現するTgマウスを作成し、もやもや病で認める狭窄性の変化を再現するモデルマウスを確立することを目的とする。モデルマウス確立を通じて、①RNF213 R4810K過剰発現が脳血管に与える影響と分子メカニズム、②もやもや病の病態における血管内皮細胞・平滑筋細胞それぞれが果たす役割、③もやもや病発症に関与する環境因子の特定およびその機序を明らかにする。昨年度は血管内皮特異的Rnf213変異体Tgマウス、Rnf213 KOマウス、野生型マウスを用いた両側総頸動脈狭窄（BCAS）法による脳低還流モデルを用いて、Rnf213 KOマウスは他のマウスと比較して有意に生存率が低いことを示した。
本年度は上記BCASモデルのMRイメージングによる脳血流測定および脳血管の病理組織学的解析を行った。その結果、術後7日後にはRnf213 KOマウス、術後28日後ではRnf213 KOマウスおよび血管内皮特異的Rnf213変異体Tgマウスにおいて脳血流量が野生型マウスと比較して有意に低かった。さらに、病理組織学的検討により28日後時点のRnf213 KOマウスおよび血管内皮特異的Rnf213変異体Tgマウス脳でangiogenesisが抑制されていることが明らかとなった。以上より、RNF213が脳血流の維持に重要な役割を果たし、RNF213遺伝子変異の保因者がもやもや病の主たる症状のひとつである脳虚血に対して脆弱であることが示唆されるとともに、脳低灌流モデルがもやもや病のマウスモデル確立に有用である可能性が示された。本成果はScientific Reports誌に掲載した。

研究成果

• [雑誌論文] Dysregulation of RNF213 promotes cerebral hypoperfusion (2018)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Takaaki、Enmi Jun-ichiro、Hattori Yorito、Iguchi Satoshi、Saito Satoshi、Harada Kouji H.、Okuda Hiroko、Mineharu Yohei、Takagi Yasushi、Youssefian Shohab、Iida Hidehiro、Miyamoto Susumu、Ihara Masafumi、Kobayashi Hatasu、Koizumi Akio
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 ページ: 3607
  • DOI: 10.1038/s41598-018-22064-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β-cell-specific overexpression of adiponectin receptor 1 does not improve diabetes mellitus in Akita mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Choi Jungmi、Kobayashi Hatasu、Okuda Hiroko、Harada Kouji H.、Takeda Midori、Fujimoto Hiroyuki、Yamane Shunsuke、Tanaka Daisuke、Youssefian Shohab、Inagaki Nobuya、Koizumi Akio
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 ページ: e0190863
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0190863
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RNF213 p.R4810K Variant and Intracranial Arterial Stenosis or Occlusion in Relatives of Patients with Moyamoya Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Yoshiko、Mineharu Yohei、Kimura Mitsuru、Takagi Yasushi、Kobayashi Hatasu、Hitomi Toshiaki、Harada Kouji H.、Uchihashi Yoshito、Funaki Takeshi、Miyamoto Susumu、Koizumi Akio
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: 26 ページ: 1841～1847
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017.04.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid contralateral progression of focal cerebral arteriopathy distinguished from RNF213-related moyamoya disease and fibromuscular dysplasia (2017)
  • 著者名/発表者名: Araki Yoshio、Takagi Yasushi、Mineharu Yohei、Kobayashi Hatasu、Miyamoto Susumu、Wakabayashi Toshihiko
  • 雑誌名: Childs Nerv Syst. 巻: 33 ページ: 1405～1409
  • DOI: 10.1007/s00381-017-3451-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significant association of RNF213 p.R4810K, a moyamoya susceptibility variant, with coronary artery disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Takaaki、Mineharu Yohei、Ono Koh、Nakatochi Masahiro、Ichihara Sahoko、Kabata Risako、Takagi Yasushi、Cao Yang、Zhao Lanying、Kobayashi Hatasu、Harada Kouji H.、Takenaka Katsunobu、Funaki Takeshi、Yokota Mitsuhiro、Matsubara Tatsuaki、Yamamoto Ken、Izawa Hideo、Kimura Takeshi、Miyamoto Susumu、Koizumi Akio
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e0175649
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175649
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 小児四肢疼痛発作症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野口篤子、奥田裕子、小林果、小泉昭夫、高橋勉
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 75 ページ: 641-651
  • 査読あり
• [学会発表] The Prevalence of RNF213 p.R4810K Variant is High in Juvenile-Onset Stroke Patients With Intracranial Arterial Stenosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Teppei Kamimura, Shuhei Okazaki, Takaaki Morimoto, Hatasu Kobayashi, Kouji Harada, Tsutomu Tomita, Aya Higashiyama, Jun C Takahashi, Jyoji Nakagawara, Kazunori Toyoda, Akio Koizumi, Masafumi Ihara
  • 学会等名: International Stroke Conference 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Moyamoya Disease Susceptibility Gene, RNF213 p.R4810K Variant, is a Common Risk Factor for Atherothrombotic Brain Infarction in a Japanese Population (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Okazaki, Takaaki Morimoto, Teppei Kamimura, Hatasu Kobayashi, Kouji Harada, Tsutomu Tomita, Aya Higashiyama, Jun C Takahashi, Jyoji Nakagawara, Kazunori Toyoda, Akio Koizumi and Masafuji Ihara
  • 学会等名: International Stroke Conference 2018
  • 国際学会
• [学会発表] もやもや病感受性遺伝子RNF213 rare variantの 肺高血圧症患者におけるスクリーニングおよびマウスモデルによる機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林 果、加畑 理咲子、木下 秀之、森本 貴昭、武田 美都里、崔 廷米、奥田 裕子、原田 浩二、Shohab Youssefian、小泉 昭夫
  • 学会等名: 第17回分子予防環境医学研究会
• [学会発表] 肺高血圧症患者におけるもやもや病感受性遺伝子RNF213の遺伝的スクリーニングおよび機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林 果
  • 学会等名: 第22回大阪膠原病と肺循環を考えるフォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] A Case of Pulmonary Arterial Hypertension with Rare Variant in Moyamoya disease susceptibility gene RNF213 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Kinoshita, Hatasu Kobayashi, Risako Kabata, Takaaki Morimoto, Midori Takeda, Jungmi Choi, Hiroko Okuda, Kouji H Harada, Shohab Youssefian, Yasuaki Nakagawa, Koichiro Kuwahara Koh Ono, Akio Koizumi, Takeshi Kimura,
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] mysterin 遺伝子の肺高血圧症患者遺伝子スクリーニングおよびマウスモデルによる解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林果、加畑理咲子、木下秀之、森本貴昭、武田美都里、崔廷米、奥田裕子、原田浩二、Youssefian Shohab、小泉昭夫
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会総会
• [学会発表] 小児四肢疼痛発作症の臨床と遺伝解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加畑理咲子、奥田裕子、小林果、人見敏明、曹洋、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会総会
• [学会発表] 膵β細胞特異的に発現させたAdipoR1はAkita マウスの糖尿病を改善しない (2018)
  • 著者名/発表者名: 崔廷米、小林果、奥田裕子、原田浩二、小泉昭夫、YOUSSEFIAN SHOHAB
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会総会
• [学会発表] 小児四肢疼痛発作症の新規変異を持つマウスモデルの電気生理学的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥田裕子、加畑理咲子、小林果、人見敏明、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会総会
• [学会発表] もやもや病タンパク質RNF213 のE3 ligase活性の機能的評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田美都里、キム ミンソ、小林果、原田浩二、土生敏行、小泉昭夫、ユーセフィアン ショハブ
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会総会