|
癌研究で古くから知られている代謝特性に解糖系亢進があり、ワールブルグ効果として知られている。癌細胞内では、解糖系代謝亢進が高く維持されることが、エネルギー供給のみらならず、細胞増殖に必要な蛋白質・核酸などの合成促進や、抗酸化機能の亢進に寄与している。このような癌細胞に特徴的な代謝特性を理解することは、代謝をターゲットとした癌予防・治療法を確立する上で、ユニークかつ非常に魅力的な戦略である。
本研究課題では「代謝からの癌予防」を最終目標とし、なかでも解糖系酵素の一つPGAMと発癌の関係に着目し研究を行った。以前より我々は、培養細胞を用いてPGAM失活により早期老化誘導される一方、PGAM強制発現によりストレス細胞老化抑制されること、さらにはストレス老化活性化によるPGAMユビキチン化分解機構を解明し、逆にPGAM蛋白が安定化すると細胞が悪性転換することを見出していた。そこで本計画では、PGAMと発癌のin vivoでの関連について詳細な検討を行うため、化学発癌プロトコールにより、PGAMトランスジェニックマウスの腫瘍形成能を検討した。その結果、PGAMトランスジェニックマウスが、野生型マウスに比較して、腫瘍を形成しやすく、その一部の腫瘍が悪性化していることを突き止めた。反対にPGAMの発現減少によるin vivoでの影響を検討するため、PGAM１ノックアウトマウスを作製し、表現型の解析を行った。その結果、PGAM1のホモノックアウトは胎生致死であった。そこで、ヘテロノックアウトマウスの表現系を解析したところ、体重や耐糖能に異常は見られなかった。さらに我々はPGAMと結合する癌関連因子Xを同定し、その協調的生物学的効果を見出した。今後さらに解析を進め、PGAMをターゲットとした新規の癌予防および抗癌治療の開発に貢献したい。
|
