原発性胆汁性肝硬変の黄疸・肝不全型進行に関わる分子機構の解明

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19357
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構（長崎医療センター臨床研究センター）
• 研究代表者: 相葉 佳洋 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 研究員 (70450955)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 原発性胆汁性肝硬変 / GWAS / 疾患関連遺伝子 / 肝不全 / 重症化機構

研究実績の概要

我々は、黄疸・肝不全型進行群173症例とPBC非進行群1204症例を対象としたゲノムワイド関連解析を実施し、最も強い原発性胆汁性肝硬変の黄疸・肝不全型進行関連遺伝子として20番染色体領域に存在する遺伝子X(OR=2.16, P=7.94x10-8)を同定した。黄疸・肝不全進行群の血中の遺伝子Xのタンパクは非進行群に比べて有意に増加し、血中総ビリルビン(r=0.66, P=1.26x10-6)、AST (r=0.58, P=7.1x10-6)と正の相関を、アルブミン(r=－0.67, P=1.1x10-6)、血小板(r=－0.74, P=4.4x10-7)と負の相関を示した。血中の遺伝子Xタンパクは、原発性胆汁性肝硬変の治療薬であるウルソデオキシコール酸治療により有意に変化しなかったが、肝移植により有意に減少した(P=8.1 x 10-4)。また、黄疸・肝不全型進行群は非進行群と比較し、肝細胞における遺伝子Xのタンパクは有意に増加し、その局在は毛細胆管側から細胞内に変化していた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現時点で、本研究課題に関する論文を執筆する段階にある。

今後の研究の推進方策

原発性胆汁性肝硬変の黄疸・肝不全型進行群の肝細胞におけるXの発現増加機構を解析する。原発性胆汁性肝硬変の黄疸・肝不全型進行群の肝細胞おけるXタンパクの詳細な局在を各種細胞内マーカーを用いて解析する。肝細胞株を用いて、Xを介する肝細胞障害機構を解析する。胆汁鬱滞モデル動物におけるX遺伝子・タンパクの発現を解析し、原発性胆汁性肝硬変の黄疸・肝不全進行モデルとなりうるか検討する。もし、モデル動物となるのであればin vivoで黄疸・肝不全型進行におけるXの役割について解析する。

次年度使用額が生じた理由

残額で購入可能な実験試薬がなかった為、次年度に持ち越した。

次年度使用額の使用計画

次年度の予算と合算し、必要な実験試薬、学会参加費用、旅費などに使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Disease susceptibility genes shared by primary biliary cirrhosis and Crohn's disease in the Japanese population (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro A, Yamazaki K, Nishida N, Kawashima M, Hitomi Y, Nakamura H, Komori A, Fuyuno Y, Takahashi A, Kawaguchi T, Takazoe M, Suzuki Y, Motoya S, Matsui T, Esaki M, Matsumoto T, Kubo M, Tokunaga K, Nakamura M
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 60 ページ: 525-531
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.59.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human primary biliary cirrhosis-susceptible allele of rs4979462 enhances TNFSF15 expression by binding NF-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Y, Kawashima M, Aiba Y, Nishida N, Matsuhashi M, Okazaki H, Nakamura M, Tokunaga K.
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: 134 ページ: 737-747
  • DOI: 10.1007/s00439-015-1556-3
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変におけるTL1Aの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋、小森敦正、中村 稔
  • 学会等名: 第41回日本肝臓学会西部会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-12-03 – 2015-12-04
• [学会発表] 日本人原発性胆汁性肝硬変の新規疾患感受性遺伝子PRKCB, ETS1 の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋、川嶋美苗、 西田奈央、 人見祐基、小森敦正、 茶山一彰、安波道郎、徳永勝士、 中村 稔
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本ホテル日航
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-22
• [学会発表] Shared Disease-Susceptibility genes between primary biliary cirrhosis and Crohn's disease in the Japanese population (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Aiba, Keiko Yamazaki,Nao Nishida, Minae Kawashima, Yuki Hitomi, Atsumasa Komori, Michiaki Kubo, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura
  • 学会等名: ヨーロッパ肝臓学会総会
  • 発表場所: ウィーン
  • 年月日: 2015-04-22 – 2015-04-26