心線維化におけるマクロファージ極性変化の役割

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19369
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 安部 元 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (50746576)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 心線維化 / マクロファージ / 低酸素

研究実績の概要

心線維化は心不全の独立した予後不良因子であるにもかかわらず、有効な治療法が現時点では見つかっていない。心線維化の病態機構の解明と治療法の開発は臨床循環器領域において極めて重要な課題である。その解明が進まない大きな原因の一つが、実臨床に即した、心線維化の退縮プロセスを反映する適切な動物モデルがないことであった。本研究では申請者が検討の上、心線維化の進展と退縮過程を再現する病態モデル（心線維化退縮モデル）を樹立することに成功した。このモデルを用い、さらにマクロファージの極性に着目することで、心臓線維芽細胞活性化および不活性化の分子メカニズムを明らかにし、新たな治療法開発への一助とすることを目指し、研究を行った。
心線維化進展時に集積するM1マクロファージの役割を解析するために、M1マクロファージの機能が減弱したマウスモデルであるマクロファージ特異的HIF-1α欠失マウスにおいて解析を行った。マクロファージ特異的HIF-1α欠失マウスはTAC後にM1マクロファージの集積低下と、心線維化の亢進を示した（図2）。これらのことから、心臓リモデリングにおける予備的知見として申請者はM1マクロファージ由来のシグナルが心臓線維芽細胞活性化を抑制することを見出している (投稿準備中)。また、申請者は低酸素刺激を行ったマクロファージの上清が線維芽細胞の活性化のマーカーのαSMAの発現を抑制することも見出した。
現在、心不全患者の約半数は拡張不全、心線維化がその背景にあると考えられ、これら線維化抑制治療は拡張不全型心不全症例においてこの上ない福音になると期待される。また本研究では心線維化に焦点を当てて計画しているが、このシステムは肺、肝臓、腎臓、皮膚など他臓器における線維芽細胞活性調節の解明においても極めて有用であると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Distinct Metabolic Phenotypes within Non-small Cell 1 Lung Cancer Define Selective Vulnerability to Glycolytic Inhibition of Lung Squamous Cell Carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Goodwin J, Neugent ML, Lee SY, Choe JH, Choi H, Jenkins DMR, Ruthenborg RJ, Robinson MW, Jeong JY, Wake M, Abe H, Takeda N, Endo H, Inoue M, Xuan Z, Yoo H, Chen M, Ahn JM, Minna JD, Helke KL, Singh PK, Shackelford DB, Kim JW.
  • 雑誌名: Nature Commun. 2017 (印刷中). 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Planimetry of the orifice area in aortic valve stenosis using phase-contrast cardiac magnetic resonance imaging. (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe H., Iguchi N, Utanohara Y, Takada K, Hen Y, Machida H, Takeda N, Sumiyoshi T.
  • 雑誌名: Int Heart J. 2017 (印刷中) 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: -
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] HIF-1α-PDK1 axis-induced active glycolysis plays an essential role in macrophage migratory capacity. (2016)
  • 著者名/発表者名: 3.Semba H, Takeda N, Isagawa T, Sugiura Y, Honda K, Wake M, Miyazawa H, Yamaguchi Y, Miura M, Jenkins DM, Choi H, Kim JW, Asagiri M, Cowburn AS, Abe H, Soma K, Koyama K, Katoh M, Sayama K, Goda N, Johnson RS, Manabe I, Nagai R, Komuro I.
  • 雑誌名: Nat Commun. 2016 May 18;7:11635. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/ncomms11635.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Roles of Ly6Chi monocytes hypoxia signaling in cardiac remodeling (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Takeda N, Isagawa T, Semba H, Soma K, Koyama K, Wake M, Katoh M, Manabe I, Nagai R, Komuro I
  • 学会等名: Keystone Symposium “Adaptations to Hypoxia in Physiology and Disease”
  • 発表場所: Whistler, British Columbia, Canada
  • 年月日: 2017-03-05 – 2017-03-09
  • 国際学会
• [学会発表] 心臓リモデリングにおいてLy6C highマクロファージはHIF-1α-OncostatinMシグナルを介して心保護的に作用する (2016)
  • 著者名/発表者名: 安部 元,武田 憲彦,仙波 宏章,相馬 桂,小山 雄広,和氣 正樹,加藤 愛巳,中釜 悠,真鍋 一郎,永井 良三,小室 一成
  • 学会等名: 第20回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 東京コンベンションホール
  • 年月日: 2016-12-16 – 2016-12-17
• [学会発表] 圧負荷後心臓リモデリングにおけるマクロファージ低酸素シグナルの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 安部 元, 武田 憲彦, 砂河 孝行, 仙波 宏章, 相馬 桂, 小山 雄広, 和氣 正樹, 加藤 愛巳, 中釜 悠, 真鍋 一郎, 永井 良三, 小室 一成
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-30 – 2016-10-02
  • 招待講演