癌関連線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化による腫瘍進展促進：PAI-1の関与の検討

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19419
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 益田 武 広島大学, 病院(医), 助教 (80747890)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 肺癌 / 癌関連線維芽細胞 / PAI-1 / 化学療法

研究実績の概要

背景； 肺癌は抗癌剤への耐性化を呈する頻度が多いことから、他の癌腫に比べて治療成績は未だ不良である。この肺癌の抗癌剤に対する耐性化に寄与する因子として、Cancer-associated fibroblast : CAFが注目されている。CAFは様々な分子機構を介して腫瘍細胞の浸潤や増殖能を促進しており、その中でも筋線維芽胞;Myofibroblast(MF)へ分化したものは腫瘍進展をより強く促進することが報告されている。Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) は線溶系の抑制因子だが、肺線維症において、線維芽細胞のMFへの分化に関わり、肺線維症の進展に関与することが明らかにされつつある。以上より我々は、PAI-1がCAFのMF形質維持にも関与し、CAFを有する肺癌の化学療法耐性に関与しているのではないかとの仮説を立てた。目的；PAI-1抑制によるCAFのMF形質の抑制の結果、肺癌に対する化学療法の耐性が克服されるかどうかを検討する。結果；①ヒト肺癌組織の免疫染色による癌間質内のPAI-1発現量はCAFのα-SMA発現量、つまりはMF-CAFの割合と相関していた。②In vitroにおいて、PAI-1抑制剤をCAFの培養液に添加すると、CAFのα-SMA発現が低下し、Caspase活性やssDNA発現量が増加した。この結果から、PAI-1はCAFのMF形質維持にアポトーシスを介して関与することが示された。③A549細胞をCAFと共培養すると、CAFと共培養しない場合よりもCisplatinの効果が減弱した。しかし、PAI-1阻害によりMF形質を抑制したCAFと共培養した場合は、Cisplatinの効果が増強することが示された。結論；PAI-1は腫瘍内にCAFを有し、化学療法に耐性を示す肺癌に対する治療標的となり得る。

研究成果

• [雑誌論文] Aminopeptidase N/CD13 as a Potential Therapeutic Target in Malignant Pleural Mesothelioma (2018)
  • 著者名/発表者名: Otsuki Takahiko、Nakashima Taku、Hamada Hironobu、Takayama Yusuke、Akita Shin、Masuda Takeshi、Horimasu Yasushi、Miyamoto Shintaro、Iwamoto Hiroshi、Fujitaka Kazunori、Miyata Yoshihiro、Miyake Masayuki、Kohno Nobuoki、Okada Morihito、Hattori Noboru
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 巻: Epub ahead of print ページ: 1701610～1701610
  • DOI: 10.1183/13993003.01610-2017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suplatast tosilate protects the lung against hyperoxic lung injury by scavenging hydroxyl radicals (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara Kazuhide、Nakashima Taku、Abe Manabu、Masuda Takeshi、Hamada Hironobu、Iwamoto Hiroshi、Fujitaka Kazunori、Kohno Nobuoki、Hattori Noboru
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 106 ページ: 1～9
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.02.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] The extent of ground-glass attenuation is a risk factor of chemotherapy-related exacerbation of interstitial lung disease in patients with non-small cell lung cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda Takeshi、Hirano Chihiro、Horimasu Yasushi、Nakashima Taku、Miyamoto Shintarou、Iwamoto Hiroshi、Ohshimo Shinichiro、Fujitaka Kazunori、Hamada Hironobu、Hattori Noboru
  • 雑誌名: Cancer Chemotherapy and Pharmacology 巻: 81 ページ: 131～139
  • DOI: 10.1007/s00280-017-3476-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] AGER rs2070600 polymorphism elevates neutrophil-lymphocyte ratio and mortality in metastatic lung adenocarcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Kakuhiro、Iwamoto Hiroshi、Sakamoto Shinjiro、Horimasu Yasushi、Masuda Takeshi、Miyamoto Shintaro、Nakashima Taku、Ohshimo Shinichiro、Fujitaka Kazunori、Hamada Hironobu、Hattori Noboru
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 55 ページ: 94382-94392
  • DOI: 10.18632/oncotarget.21764
  • 査読あり
• [学会発表] PAI-1 Influences the Effectiveness of Chemotherapy Through Its Association with Apoptosis in Cancer-Associated Myofibroblasts (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Masuda, Taku Nakashima, Masashi Namba, Kakuhiro yamaguchi, Shinjirou Sakamoto, Yasushi Horimasu, Shintarou Miyamoto, Hiroshi Iwamoto, Kazunori Fujitaka, Hironobu Hamada and Noboru Hattori
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 癌関連線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化による腫瘍進展促進:PAI-1の関与の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 益田 武、堀益 靖、宮本真太郎、中島 拓、岩本博志、藤高一慶 、濱田泰伸、服部 登
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 癌関連線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化による腫瘍進展促進:PAI-1の関与の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 益田 武、堀益 靖、宮本真太郎、中島 拓、岩本博志、藤高一慶 、濱田泰伸、服部 登
  • 学会等名: 第58回肺癌学会学術総会
• [備考] 研究者総覧
  • URL: http://seeds.office.hiroshima-u.ac.jp/profile/ja.0bce7807760771d6520e17560c007669.html