mTOR阻害薬による薬剤性肺障害の病態解明と疾患関連蛋白のバイオマーカーの検索

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19433
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 國保 成暁 日本医科大学, 大学院医学研究科, 特別研究生 (90595167)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ｍTOR阻害薬 / Temsirolimus / 上皮障害 / 肺胞サーファクタント

研究実績の概要

(背景)mTOR阻害薬(mTOR-i)は種々の悪性疾患に対して抗腫瘍効果を有する薬剤であるが、高頻度でリンパ球性胞隔炎等などの薬剤性肺障害を発症することが知られている。同薬剤は脂質代謝異常の副作用も引き起こすが、肺障害のメカニズムは未解明であるため検討した。
(方法)ヒトmTOR-i肺障害2症例の肺病変を病理学的に検討した。またmTOR pathwayと脂質関連分子に着目してマウスと培養細胞（マウス肺胞上皮株MLE12）を用いてmTOR-i肺障害モデルを作製し病理および生化学的解析を行った。C57/BL6Jマウスを用いてTemsirolimus (10mg/kg/day)を3回/週で計4週間投与したモデルと、Control群としてVehicleとBLM投与モデルを作製した。MLE12ではTemsirolimusを0-20microMの濃度で投与し24時間まで観察するモデルを作製し解析した。
（結果）mTOR-i肺障害2症例においては泡沫化した肺胞上皮の増生が認められた。mTOR-i投与マウスでは血清中T-choと遊離脂肪酸値が上昇し、血清とBAL中のSP-Dも高値を示した。Temsirolimus投与によりモデルマウスで肺胞上皮の増生とその細胞質内の脂肪滴貯留が認められ、MLE12においても脂肪滴貯留の所見が認められた。Temsirolimus投与により、マウス肺やMLE-12ではPPAR-γの発現が低下していた。
（結語）mTOR-iは、全身性および肺胞上皮における脂質代謝ストレスを介して上皮傷害を惹起していると考えられた。mTOR pathwayの下流に位置するPPAR-γの発現変化がmTOR-iによる肺胞上皮傷害に関与する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

既に今回得られた新しい知見を統括して、現在は論文投稿中である。現時点で投稿誌よりの返事が届いておらず、最終的な論文化までには至っていない。

今後の研究の推進方策

現在は論文稿中であるが、投稿誌よりの返事の内容により、追加の研究が必要となる可能性がある。

次年度使用額が生じた理由

現在論文投稿中であるが、その結果次第では追加実験が必要となる可能性が考えられる。更には、論文投稿料も必要となる。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic Factors in the Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Retrospective Single-center Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsumi K, Saito Y, Kuse N, Kobayashi K, Tanaka T, Kashiwada T, Inomata M, Kokuho N, Hayashi H, Kamio K, Fujita K, Abe S, Azuma A, Kubota K, Gemma A.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 57 ページ: 655-661
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9331-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] XPLN is modulated by HDAC inhibitors and negatively regulates SPARC expression by targeting mTORC2 in human lung fibroblasts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamio K, Azuma A, Usuki J, Matsuda K, Inomata M, Nishijima N, Itakura S, Hayashi H, Kashiwada T, Kokuho N, Atsumi K, Yamaguchi T, Fujita K, Saito Y, Abe S, Kubota K, Gemma A.
  • 雑誌名: Pulm Pharmacol Ther. 巻: 44 ページ: 61-69
  • DOI: 10.1016/j.pupt.2017.03.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Localized pulmonary crystal-storing histiocytosis complicating pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma presenting with multiple mass lesions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kokuho N, Terasaki Y, Kunugi S, Onda N, Urushiyama H, Terasaki M, Hino M, Gemma A, Hatori T, Shimizu A.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: 65 ページ: 180-186
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2016.10.028
  • 査読あり
• [学会発表] The analyses of alveolar epithelial injury through the lipid metabolic stress in the mammalian target of rapamycin inhibitor induced lung disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Nariaki Kokuho, Shinobu Kunugi, Yoshinobu Saito, Hirokazu Urushiyama, Mika Terasaki, Akihiko Gemma and Yasuhiro Terasaki
  • 学会等名: ATS Conference 2017, American Thoracic Society
  • 国際学会
• [図書] Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Germany (2017)
  • 著者名/発表者名: Kokuho N,Muro S,Azuma A
  • 総ページ数: 352
  • 出版者: Springer Book
  • ISBN: 978-981-10-0839-9