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2018 年度 実績報告書

mTOR阻害薬による薬剤性肺障害の病態解明と疾患関連蛋白のバイオマーカーの検索

研究課題

研究課題/領域番号 15K19433
研究機関日本医科大学

研究代表者

國保 成暁  日本医科大学, 大学院医学研究科, 研究生 (90595167)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2019-03-31
キーワードmTOR阻害薬肺障害 / Temsirolimus / 脂質代謝ストレス / Pioglitazone / 高脂血症 / PPAR-γ
研究実績の概要

【背景】mTOR阻害薬(mTOR-i)は高頻度で薬剤性肺障害や脂質代謝異常を合併することが知られている。脂質代謝異常が肺線維症に関与する報告もあり、脂質ストレス関連因子を介したmTOR-i肺障害の病態について解析した。
【方法】ヒトmTOR-i肺障害2症例を臨床病理学的に検討した。脂質関連分子であるPPAR-γに着目してマウスと培養細胞を用いてmTOR-i肺障害モデルを作製して病理および生化学的解析を行った。C57/BL6マウスを用いTemsirolimusを4週間投与したモデルと、正常対照群としてVehicle投与モデルを、障害対照群としてBLM投与モデルを作製して比較した。培養細胞(マウス肺胞上皮株)においてはTemsirolimusを投与し24時間まで解析した。Pioglitazone投与下で同様にTemsirolimusを投与し影響の解析を行った。
【結果】mTOR-i肺障害2症例においては脂質異常症と泡沫化した肺胞上皮の増生が確認された。mTOR-i投与マウスでは血清中T-choと遊離脂肪酸値が上昇し、血清とBAL中のSP-Dも高値を示していた。Temsirolimus投与によりモデルマウスで肺胞上皮の増生とその細胞質内の脂肪滴貯留が認められ、培養細胞においても脂肪滴貯留の所見が認められた。Temsirolimus投与によりマウス肺と培養細胞においていずれもPPAR-γ発現の抑制がみられた。PPAR-γ agonist前投与にてTemsirolimus投与で生じたcleaved caspase-3の発現が抑制された。
【結語】mTOR-iは、全身性および肺胞上皮における脂質代謝ストレスを介して上皮傷害を惹起していると考えられた。mTOR pathwayの下流に位置するPPAR-γの発現変化がmTOR-iによる肺胞上皮傷害に関与する可能性が示唆された。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Analyses of alveolar epithelial injury via lipid-related stress in mammalian target of rapamycin inhibitor-induced lung disease2019

    • 著者名/発表者名
      Kokuho Nariaki、Terasaki Yasuhiro、Kunugi Shinobu、Saito Yoshinobu、Urushiyama Hirokazu、Terasaki Mika、Hayashi Hiroki、Gemma Akihiko、Shimizu Akira
    • 雑誌名

      Laboratory Investigation

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1038/s41374-018-0158-9

    • 査読あり
  • [学会発表] The Analyses of Immunoglobulin Crystal Formation at Lung in Crystal Storing Histiosytosis and Crystalglobulinemia Syndrome2018

    • 著者名/発表者名
      N. Kokuho, Y. Terasaki, K. Yusuke, S. Kunugi, M. Terasaki, Y. Takada, A. Gemma, A. Shimizu
    • 学会等名
      ATS Conference 2018, American Thoracic Society
    • 国際学会

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公開日: 2019-12-27  

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