AKIからの腎組織修復に慢性炎症が果たす役割の解明

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19459
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 早田 学 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (30646120)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: AKI / CKD / 慢性炎症

研究実績の概要

平成27年度計画として、「1) AKIからCKDへの移行におけるMetSの関わりについてモデル動物を用いた検討。2) AKIからCKDへ移行する過程における、TLR4の内因性リガンドおよび受容体の変化検討」を掲げた。
B6マウスの片側腎に虚血再灌流障害（IRI）を施し4週間後に腎臓を観察すると、IRIを行った側の腎臓は障害を与えていない対側の腎臓と比較して著明に委縮していた。同様の変化はdb/dbマウスやDIOマウスといったMetSモデルにおいても観察されたが、著明な皮下脂肪の影響などによる手技のばらつきのためコントロール（非MetS）マウスとの比較が困難であった。
またIRIから4週後、TLR4の内因性リガンドであるMRP8の変化を免疫染色によって検討した結果、腎臓内MRP8の発現は非IRI群マウスと比較して有意差がなく、現在IRI急性期を含むAKIからCKDへ移行する過程におけるMRP8の時系列変化を検証中である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

B6マウスの片側腎に虚血再灌流障害（IRI）を施し4週間後に腎臓を観察すると、IRIを行った側の腎臓は障害を与えていない対側の腎臓と比較して著明に委縮していた。同様の変化はdb/dbマウスやDIOマウスといったMetSモデルにおいても観察されたが、著明な皮下脂肪の影響などによる手技のばらつきのためコントロール（非MetS）マウスとの比較が困難であった。
またIRIから4週後、TLR4の内因性リガンドであるMRP8の変化を免疫染色によって検討した結果、腎臓内MRP8の発現は非IRI群マウスと比較して有意差がなく、現在IRI急性期を含むAKIからCKDへ移行する過程におけるMRP8の時系列変化を検証中である。

今後の研究の推進方策

虚血再灌流腎障害マウスの慢性期萎縮腎サンプルを、リアルタイムPCRアレイを用いたパスウェイ遺伝子発現の定量解析にかけて、炎症性サイトカインやWNTなどのシグナル伝達経路の変化を調べる。また、臓器および時期特異的なMRP8 KOマウスおよびTLR4 KOマウスを用いて、AKIからCKDへの移行過程における慢性炎症の果たす役割を明らかにする。
in vitroの系では、マウス足細胞やラットメサンギウム細胞を、低酸素や高酸化ストレスといった虚血状態と同等の環境下に置き、シグナル伝達の時系列変化を解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Mild systemic thermal therapy ameliorates renal dysfunction in a rodent model of chronic kidney disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwashita Y, Kuwabara T, Hayata M, Kakizoe Y, Izumi Y, Iiyama J, Kitamura K, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Renal Physiol. 巻: in press. ページ: in press.
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00519.2015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapy with renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor telmisartan and serine protease inhibitor camostat mesilate provides further renoprotection in a rat chronic kidney disease model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Narita Y, Ueda M, Uchimura K, Kakizoe Y, Miyasato Y, Mizumoto T, Morinaga J, Hayata M, Nakagawa T, Adachi M, Miyoshi T, Sakai Y, Kadowaki D, Hirata S, Mukoyama M, Kitamura K.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: Vol. 130, No. 2 ページ: 110-116
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2016.01.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The serine protease inhibitor camostat mesilate attenuates the progression of chronic kidney disease through its antioxidant effects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Uchimura K, Narita Y, Miyasato Y, Mizumoto T, Morinaga J, Hayata M, Kakizoe Y, Adachi M, Miyoshi T, Shiraishi N, Kadowaki D, Sakai Y, Mukoyama M, Kitamura K.
  • 雑誌名: Nephron 巻: Vol. 129, No. 3 ページ: 223-232
  • DOI: 10.1159/000375308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-density lipoprotein apheresis for proteinuria in lupus nephritis with intraglomerular foam cells containing cholesterol crystals. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi N, Kitamura K, Hayata M, Ogata T, Tajiri-Okamura K, Nakayama Y, Kohda Y, Tomita K & Mukoyama M.
  • 雑誌名: Am. J. Kidney Dis. 巻: Vol. 65, No. 3 ページ: 490-493
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2014.09.028
  • 査読あり
• [学会発表] メタボリックシンドロームモデルラットのポドサイト障害におけるセリンプロテアーゼの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 早田 学、水本 輝彦、宮里 賢和、内村 幸平、森永 潤、柿添 豊、酒井 芳紀、向山 政志、北村 健一郎
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-06-07
• [図書] 腎と透析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 早田学、桒原孝成、向山政志
  • 総ページ数: 541-547
  • 出版者: 東京医学社
• [備考] 熊本大学医学部附属病院腎臓内科
  • URL: http://www.kumadai-nephrology.com/