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2017 年度 実施状況報告書

新規治療法を目指したオートファジー・カテプシンの糸球体硬化進展への関与の解明

研究課題

研究課題/領域番号 15K19466
研究機関順天堂大学

研究代表者

高木 美幸  順天堂大学, 医学部, 特任助教 (80599895)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2019-03-31
キーワードSal1 / 細胞骨格 / Rac1 / ポドサイト / 糸球体硬化 / アドリアマイシン
研究実績の概要

本研究は、ポドサイト特異的なAtg7欠損(KO)マウス、カテプシンKOマウスを使うことで、分解系関連蛋白の機能解明と、最終的には糸球体硬化進展メカニズムの解明を目的としている。本年度は、オートファジー欠損培養ポドサイトの観察およびAtg7KOマウス観察結果についての検証とまとめを予定していたが、まとめるには十分でないと判断し次年度に繰り越して研究を継続することととした。
しかしながら糸球体硬化抑制に関連して、下記蛋白の機能解析を報告することができた。
腎臓の発達に関連した蛋白であるSal1について、ポドサイト特異的Sal1KOマウスに糸球体硬化モデルであるアドリアマイシン(ADR)腎症を惹起したところ、KOマウスにおける蛋白尿の有意な増加、糸球体硬化の有意な増悪を確認した。またKOマウスにおいてアクチン関連蛋白であるsynaptopodinの減少とポドサイトアポトーシスの増加を確認した。以上から、Sal1が糸球体障害時にアクチン骨格の再構成やアポトーシスの制御を行うことでポドサイトに保護的な役割を担うことを論文化できた。
また、細胞骨格関連蛋白であるRac1について、ポドサイト特異的Rac1KOマウスにおけるADR腎症の観察により、KOマウスにおいて糸球体硬化が有意に増加し、糸球体障害時にポドサイトが代償的に肥大できないことを確認した。そのメカニズムの検証によりポドサイト形態の維持に、Rac1とmTORが必要であることが確認でき、この結果も論文化できた。
さらに、特発性ネフローゼ症候群患者の腎生検組織RNA解析により、toll-like receptor 8と10がネフローゼ発症と再発に関連している可能性を学会報告した。
次年度は最終年度として、オートファジー・カテプシン関連蛋白の機能解明と上記蛋白との関連および糸球体硬化への関連解明についてまとめと論文化を目標とする。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

昨年度は、家庭の事情により予定していたカテプシン・オートファジー関連マウスの観察、実験・まとめが進まない状況となったため、昨年度予定していた目標に達することができなかった。そのため次年度への延長申請を行うことで、昨年度後半に予定していた実験のまとめを行う予定である。

今後の研究の推進方策

昨年度予定していたカテプシン関連、オートファジー関連研究のまとめを中心に、糸球体硬化メカニズムに関連する研究の継続と論文化を目指す。
次年度は最終年度として、カテプシン欠損マウス、オートファジー欠損マウスの観察と、培養細胞における各蛋白欠損時の観察を通して、ポドサイト、糸球体障害への各蛋白の機能解明を目指す。
本研究でえられた結果は、学内の研究者と適宜討論を行い、研究成果は学会・欧米紙等に随時発表していくことを考えている。

次年度使用額が生じた理由

29年度が最終年度であったが、昨年度は家庭の事情により研究に費やす時間がなくなったことから、予定していた研究が中断されたため。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Rac1 in podocytes promotes glomerular repair and limits the formation of sclerosis2018

    • 著者名/発表者名
      Asao Rin、Seki Takuto、Takagi Miyuki、Yamada Hiroyuki、Kodama Fumiko、Hosoe-Nagai Yoshiko、Tanaka Eriko、Trejo Juan Alejandro Oliva、Yamamoto-Nonaka Kanae、Sasaki Yu、Hidaka Teruo、Ueno Takashi、Yanagita Motoko、Suzuki Yusuke、Tomino Yasuhiko、Asanuma Katsuhiko
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 8 ページ: 5061

    • DOI

      10.1038/s41598-018-23278-6

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Re-expression of Sall1 in podocytes protects against adriamycin-induced nephrosis2017

    • 著者名/発表者名
      Hosoe-Nagai Yoshiko、Hidaka Teruo、Sonoda Ayano、Sasaki Yu、Yamamoto-Nonaka Kanae、Seki Takuto、Asao Rin、Tanaka Eriko、Trejo Juan Alejandro Oliva、Kodama Fumiko、Takagi Miyuki、Tada Nobuhiro、Ueno Takashi、Nishinakamura Ryuichi、Tomino Yasuhiko、Asanuma Katsuhiko
    • 雑誌名

      Laboratory Investigation

      巻: 97 ページ: 1306~1320

    • DOI

      10.1038/labinvest.2017.69

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Toll-like receptor 8 and 10 are possibly associated with pathogenic mechanisms of idiopathic nephrotic syndrome.2017

    • 著者名/発表者名
      Eriko Tanaka and Miyuki Takagi
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Kidney Week 2017
    • 国際学会

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公開日: 2018-12-17  

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