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2018 年度 実績報告書

新規治療法を目指したオートファジー・カテプシンの糸球体硬化進展への関与の解明

研究課題

研究課題/領域番号 15K19466
研究機関順天堂大学

研究代表者

高木 美幸  順天堂大学, 医学部, 特任助教 (80599895)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2019-03-31
キーワードカテプシン / 糸球体硬化 / ネフローゼ / シナプトポディン / ポドサイト剥離
研究実績の概要

本研究は、ポドサイト特異的なAtg7欠損(KO)マウス、カテプシンKOマウスを使うことで、蛋白分解系関連蛋白の機能解明と、最終的には糸球体硬化進展メカニズムの解明を目的としている。
本年度は、最終年度としてカテプシン関連、オートファジー関連研究のまとめを中心に、ポドサイト障害と糸球体硬化への各関連蛋白の機能解明を目指したが、今回実験腎炎におけるポドサイト障害時のカテプシンLおよびそのインヒビターの関与について報告することができた。
ラットネフローゼモデルとして知られるピューロマイシン腎症において、蛋白尿出現初期より多くのポドサイトにカテプシンLの発現亢進が確認でき、また糸球体硬化出現時期には、カテプシンLを含むシステインプロテアーゼのインヒビターであるシスタチンCの発現が、ポドサイト内の特に障害が強いことが予想される部位(カテプシンLの発現が低下している部位)で上昇していることを確認した。これはカテプシンLがポドサイト剥離から糸球体硬化に進展する機序に関与する可能性があると考えられた。
また、アクチン関連蛋白であるsynaptopodin(synp)がポドサイトに特異的に発現し、その発現低下が糸球体硬化を来すことは知られているが、今回マウス糸球体硬化症モデルとして知られるアドリアマイシン腎症において、ポドサイトの細胞骨格である中間系フィラメントの関連蛋白として、Neurofilament heavy polypeptide (NEFH)がポドサイト障害時に発現亢進することを確認した。さらにはNEFHがsynpとポドサイト内で共局在し、ポドサイト障害時のsynpの発現低下を防ぐこと、それによりポドサイトの剥離を抑制することに関与している可能性を報告した。
これにより、最終目標としての蛋白分解系関連蛋白の機能解明と、糸球体硬化進展メカニズムの解明に近づくことができたと考える。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2018

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件)

  • [雑誌論文] Neurofilament heavy polypeptide protects against reduction in synaptopodin expression and prevents podocyte detachment2018

    • 著者名/発表者名
      Wang Juan、Hidaka Teruo、Sasaki Yu、Tanaka Eriko、Takagi Miyuki、Shibata Terumi、Kubo Ayano、Trejo Juan Alejandro Oliva、Wang Lining、Asanuma Katsuhiko、Tomino Yasuhiko
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 8 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41598-018-35465-6

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Expression of Cathepsin L and Its Intrinsic Inhibitors in Glomeruli of Rats With Puromycin Aminonucleoside Nephrosis.2018

    • 著者名/発表者名
      Kubo A, Shirato I, Hidaka T, Takagi M, Sasaki Y, Asanuma K, Ishidoh K, Suzuki Y.
    • 雑誌名

      Journal of Histochemistry & Cytochemistry

      巻: 66 ページ: 863, 877

    • DOI

      10.1369/0022155418791822.

    • 査読あり

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公開日: 2019-12-27  

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