候補遺伝子の網羅的シーケンスによる孤発性ALS病態関連遺伝子の同定

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19485
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 中村 亮一 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (80723030)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ALS / 次世代シークエンサー / ターゲットリシークエンス / SOD1 / 網羅的解析

研究実績の概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態解明、治療法開発のために病態関連分子を明らかにする必要がある。本研究の目的は大規模ALS患者コホート等から収集した多数のALS患者のDNA検体を用いて、ALS関連遺伝子の網羅的シーケンスを行い、これによりわが国の孤発性ALS患者における既知のALS関連遺伝子変異の頻度を明らかにする、孤発性ALSの発症および臨床像に影響を与えている遺伝子変異の探索、同定を行い、孤発性ALSの病態関連遺伝子を明らかにすることである。
SOD1、ALS2、SETX、SPG11、FUS、VAPB、ANG、TARDBP、FIG4、OPTN、VCP、UBQLN2、SIGMAR1、DAO、NEFH、DCTN1、TAF15、EWSR1、PRPH、GRN、CHMP2B、ZNF512B、PFN1、ATXN2、TFG、C9orf72、RNF19A、SQSTM1、以上の28のALS疾患関連遺伝子のエクソン領域を次世代シークエンサーを用いてハイスループットかつ網羅的に解析するシステムを構築しており、これを活用し、遺伝子解析を施行した。
家族性ALS 39例、孤発性ALS 469例、正常コントロール191例の遺伝子解析を行い、家族性ALSの48.7％にあたる19例と孤発性ALSの3.0%にあたる14例に既知の遺伝子変異を認め、家族性ALSの15.4%にあたる6例と孤発性ALSの6.8％にあたる32例に新規の病原性が疑われるvariantを認めた。この結果から日本におけるALSの遺伝的背景が明らかになり、欧米の既報告と比較し、日本ではC9orf72の遺伝子変異の頻度が低く、SOD1遺伝子変異の頻度が高いことが判明し、日本の孤発性ALSでは欧米と遺伝的背景が異なることが示唆された。また、ALS疾患関連遺伝子のvariantは孤発性ALSにも重要な役割を果たしていると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Structural MRI correlates of prognosis in amyotrophic lateral sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Joe Senda、Naoki Atsuta、Hirohisa Watanabe、Bagarinao Epifanio Jr、Kazunori Imai、Daichi Yokoi、Yuchi Riku、Michihito Masuda、Ryoichi Nakamura、Hazuki Watanabe、Mizuki Ito、Masahisa Katsuno、Shinji Naganawa、Gen Sobue
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the caudate nucleus head and its networks in sporadic amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia continuum (2016)
  • 著者名/発表者名: Michihito Masuda、Joe Senda、Hirohisa Watanabe、Bagarinao Epifanio、Yasuhiro Tanaka、Kazunori Imai、Yuchi Riku、Yuanzhe Li、Ryoichi Nakamura、Mizuki Ito、Shinsuke Ishigaki、Naoki Atsuta、Haruki Koike、Masahisa Katsuno、Nobutaka Hattori、Shinji Naganawa、Gen Sobue
  • 雑誌名: Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration 巻: 17 ページ: 571-579
  • DOI: 10.1080/21678421.2016.1211151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age of onset differentially influences the progression of regional dysfunction in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Daichi Yokoi、Naoki Atsuta、Hazuki Watanabe、Ryoichi Nakamura、Akihiro Hirakawa、Mizuki Ito、Hirohisa Watanabe、Masahisa Katsuno、Yuishin Izumi、Mitsuya Morita、Akira Taniguchi、Masaya Oda、Koji Abe、Kouichi Mizoguchi、Osamu Kano、Satoshi Kuwabara、Ryuji Kaji、Gen Sobue、JaCALS
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 263 ページ: 1129-1136
  • DOI: 10.1007/s00415-016-8109-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] A rapid functional decline type of amyotrophic lateral sclerosis is linked to low expression of TTN (2016)
  • 著者名/発表者名: Hazuki Watanabe、Naoki Atsuta、Akihiro Hirakawa、Ryoichi Nakamura、Masahiro Nakatochi、Shinsuke Ishigaki、Aritoshi Iida、Shiro Ikegawa、Michiaki Kubo、Daichi Yokoi、Hirohisa Watanabe、Mizuki Ito、Masahisa Katsuno、Yuishin Izumi、Mitsuya Morita、Kazuaki Kanai、Akira Taniguchi、Ikuko Aiba, et al.
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 87 ページ: 851-858
  • DOI: 10.1136/jnnp-2015-311541
  • 査読あり
• [学会発表] 孤発性筋萎縮性側索硬化症患者における発症年齢と遺伝学的背景に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村 亮一、曽根 淳、熱田 直樹、藤内 玄規、横井 大知、中杤 昌弘、渡辺 宏久、伊藤 瑞規、勝野 雅央、和泉 唯信、森田 光哉、谷口 彰、服部 信孝、織田 雅也、狩野 修、桑原 聡、阿部 康二、梶 龍兒、祖父江 元、JaCALS
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-05-18 – 2016-05-21
• [学会発表] A rapid functional decline type of sporadic ALS is linked to low expression of TTN (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 はづき、平川 晃弘、中村 亮一、中杤 昌弘、石垣 診祐、飯田 有俊、池川 志郎、横井 大知、勝野 雅央、和泉 唯信、森田 光哉、谷口 彰、阿部 康二、溝口 功一、狩野 修、梶 龍兒、祖父江 元、JaCALS
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-05-18 – 2016-05-21
• [学会発表] The SMN gene copy number states in Japanese ALS patients (2016)
  • 著者名/発表者名: 石原 智彦、豊田 佐織、小山 哲秀、熱田 直樹、中村 亮一、藤内 玄規、曽根 淳、和泉 唯信、梶 龍兒、森田 光哉、谷口 彰、祖父江 元、JaCALS、小野寺 理、西澤 正豊
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-05-18 – 2016-05-21
• [学会発表] ALS患者に対する換気補助療法の予後 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横井 大知、熱田 直樹、渡辺 はづき、中村 亮一、平川 晃弘、伊藤 瑞規、渡辺 宏久、勝野 雅央、和泉 唯信、森田 光哉、谷口 彰、織田 雅也、阿部 康二、溝口 功一、狩野 修、桑原 聡、梶 龍兒、祖父江 元
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-05-18 – 2016-05-21