ES細胞由来ミエロイド細胞 (ES-ML)を用いた神経自己免疫疾患の細胞治療

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19493
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 池田 徳典 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (00613530)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ES細胞由来ミエロイド細胞 (ES-ML) / iPS細胞由来ミエロイド細胞 (iPS-ML) / 実験的自己免責性脳脊髄炎 (EAE) / 免疫制御 / 免疫抑制性マクロファージ

研究実績の概要

我々は、マウス及びヒトのES, iPS細胞から大量のミエロイド系免疫細胞を作製する方法を開発し、これをES, iPS-MLと命名している。ES, iPS-MLは単純な浮遊培養系で長期間にわたり増殖する細胞であり、自動培養装置を用いることで大量生産培養が可能である。本研究はこの大量培養が可能なES-MLを利用して、自己免疫疾患モデルマウスの細胞治療について検討を行った。
実験的自己免責性脳脊髄炎 (EAE)マウスに対して、臨床症状の発症後 (尾部の麻痺)にES-MLを投与し、臨床症状改善効果について確認したところ、通常のES-MLでは、コントロール群 (無治療群)と比較して臨床症状の改善が殆ど認められず、免疫抑制効果は認められない可能性が示唆された。
そこで、強力な免疫抑制作用を有する免疫抑制分子TRAILを遺伝子導入した遺伝子改変ES-ML-TRAILの投与を前述と同様の条件で行った。その結果、ES-ML-TRAIL群投与群では投与回数依存性に、臨床症状の改善効果が確認された。さらにES-ML-TRAIL群では、コントロール群及びES-ML群と比較し、CD11b陽性ミエロイド細胞の割合上昇、CD4陽性T細胞の割合低下が確認され、脊髄浸潤Th1細胞数の減少が認められた。以上の結果から、ES-MLそのものを自己免疫疾患に応用することは困難であることが予想されたものの、遺伝子導入を行うことで対応可能である可能性が示唆された。一方で、ES-, iPS-ML細胞はCD206の発現を有し、免疫抑制性マクロファージとして貪食細胞としての役割を有したことから、アルツハイマー病を代表とするような異常なタンパクが沈着するような疾患に対して有効である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Soluble IL-6R expressed by myeloid cells reduces tumor-specific Th1 differentation and drives tumor progression (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Fujieda K, Hirayama M, Ikeda T, Yuno A, Matsumura K, Fukuma D, Araki K, Mizuta H, Nakayama H, Senju S, Nishimura Y
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 14 ページ: 2446.2016
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapy of primary and metastatic liver cancer by human iPS cell-derived myeloid cells producing interferon-β (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakisaka M, Haruta M, Komohara Y, Umemoto S, Matsumura K, Ikeda T, Takeya M, Inomata Y, Nishimura Y, Senju S.
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: 24 ページ: 109-119
  • DOI: 10.1002/jhbp.422
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Antibody for the Treatment of Transthyretin Amyloidosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hosoi A, Su Y, Torikai M, Jono H, Ishikawa D, Soejima K, Higuchi H, Guo J, Ueda M, Suenaga G, Motokawa H, Ikeda T, Senju S, Nakashima T, Ando Y
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 25 ページ: 25096-25105
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.738138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Macrophages in the Pathogenesis of Familial Amyloid Polyneuropathy and Efficacy of Human iPS Cell-Derived Macrophages in Its Treatment (2016)
  • 著者名/発表者名: Suenaga G, Ikeda T, Komohara Y, Takamatsu K, Kakuma T, Tasaki M, Misumi Y, Ueda M, Ito T, Senju S, Ando Y
  • 雑誌名: Plos One 巻: 3 ページ: e0163944
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0163944
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation of Large Numbers of Antigen-Expressing Human Dendritic Cells Using CD14-ML Technology (2016)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Haruta M, Tomita Y, Matsumura K, Ikeda T, Yuno A, Hirayama M, Nakayama H, Mizuta H, Nishimura Y, Senju S
  • 雑誌名: Plos One 巻: 6 ページ: e0152384
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0152384
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 大量培養可能なES細胞由来ミエロイド細胞 (ES-ML)を利用した自己免疫疾患モデルマウスの治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田徳典
  • 学会等名: 日本内科学会
  • 発表場所: 東京、東京国際フォーラム
  • 年月日: 2017-04-15 – 2017-04-15