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孤発性パーキンソン病（PD）やレビー小体型認知症（DLB）において疾患の野生型αシヌクレイン（αSyn）が毒性および伝播性を獲得（プリオノイド化）し、疾患の発症・進行の原因となることが考えられる。本研究では、αシヌクレイン（αSyn）が毒性および伝播性を獲得（プリオノイド化）するメカニズムとして脂質に着目し、1）αSynのプリオノイド化に影響する脂質要因、および２）プリオノイド化αSynの脳内伝播メカニズムを明らかにすることを目的とし研究を実施した。１）に関してin vitroアッセイとして、様々な脂質を含むリポソームと精製αSynを混合し、αSyn の凝集、proteinase K（PK）耐性への影響を評価した。その結果、αSynの異常構造化に影響を及ぼす可能性のある脂質としてGM1ガングリオシドを含む複数の脂質を同定した。また、ショウジョウバエモデルにおけるプリオノイド化αSynの毒性評価として、野生型αSynを神経系に発現するショウジョウバエと、GM1ガングリオシド分解酵素遺伝子のshRNAを発現するRNAiノックダウンショウジョウバエを交配し、次世代のハエの運動機能障害および神経変性への影響を評価した。その結果、GM1ガングリオシド分解酵素遺伝子のノックダウンによりαSyn発現ショウジョウバエの運動機能障害が増悪すること、また、αSyn蛋白質のPK耐性も促進されていることが明らかとなった。２）に関して、αSynの脳内伝播をモニターするトランスジェニックショウジョウバエを樹立した。ドナー、アクセプター共にαSyn発現を確認し、適当な発現レベルを示す系統を選択した。局所的にドナーαSynを発現させた際にドナー側のαSynの構造変化や凝集が認められるか今後検討する。本モデルはαSynのin vivo伝播メカニズムを解析する有用なツールとなる可能性がある。
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