| 研究課題/領域番号 |
15K19513
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
西 清人 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (30749362)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | インスリン / 糖代謝 / エネルギー代謝 / 転写調節 / ナルディライジン |
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| 研究実績の概要 |
（１）ナルディライジンが膵β細胞機能に果たす役割の解析
ナルディライジンが膵β細胞機能に重要な転写因子であるMafAの発現制御を介してインスリン分泌をコントロールすることを明らかにした。また、ナルディライジンによるMafAの制御機構にIslet-1が関与していることもわかった。さらに、膵β細胞特異的ナルディライジン欠損マウスにおいて、膵β細胞のlineage tracingの系を確立した。その系を解析した結果、ナルディライジン欠損によって一部の膵β細胞において脱分化や分化転換がおこることが明らかになった。以上の結果をまとめて論文を投稿中である。
（２）ナルディライジンが末梢臓器におけるインスリン感受性制御に果たす役割の解析
普通食条件下、高脂肪食条件下の肝細胞特異的ナルディライジン欠損マウスを用いた解析を行った。その結果、肝細胞のナルディライジンがマウス個体レベルの耐糖能、インスリン感受性を制御することを明らかにできた。さらに、マイクロアレイによる網羅的解析を行い、高脂肪食負荷やナルディライジン欠損によって変化し表現型をもたらしている遺伝子の同定に着手した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
膵β細胞機能の解析については、論文を投稿することができた。一方、インスリン感受性の解析においても、ナルディライジンの機能を解析するのに適当なマウスモデルを確立することができた。以上より、（２）おおむね順調に進展している、と評価する。
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| 今後の研究の推進方策 |
（１）ナルディライジンが膵β細胞機能に果たす役割の解析
ナルディライジンによる膵β細胞機能制御には、前述のMafA依存経路だけでなく、MafA非依存の経路が存在することがわかっている。このMafA非依存経路の解析を進めることで、ナルディライジンによる膵β細胞機能制御機構をより詳細に明らかにする。また、これまでの解析はマウスモデルが中心であったが、ヒトの膵β細胞においてもナルディライジンが膵β細胞機能や分化の制御に関わるかについて解析を進める。具体的には、iPS細胞より分化誘導した膵β細胞においてナルディライジンの発現量を変化させて表現型を解析する。
（２）ナルディライジンが末梢臓器におけるインスリン感受性制御に果たす役割の解析
マイクロアレイの結果から、ナルディライジンが発現を制御している遺伝子群を絞り込む。絞り込んだ遺伝子群ついて、リアルタイムPCR法や抗ナルディライジン抗体をもちいたクロマチン免疫沈降法などを用いることで、ナルディライジンによる制御機構を明らかにし、新規のインスリン感受性制御機構を明らかにする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
主に以下の２つの理由による。（１）遺伝子改変マウスを維持している施設において微生物汚染があり、一部のマウスを処分する必要があり解析できなかった。（２）成果の発表・討議に最もふさわしいと思われる国際学会が日本で開催された。
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| 次年度使用額の使用計画 |
翌年度請求分とあわせて、物品費（試薬などの消耗品など）について100万円程度、旅費について40万円程度、その他（マウス飼育費など）について100万円程度の支出を予定している。
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