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インスリン抵抗性改善薬であるメトホルミンによる膵β細胞保護作用を検討するため、①高脂肪食誘導性の膵β細胞増殖および②小胞体ストレス下における膵β細胞に及ぼす影響を解析した。高脂肪食を1週間負荷したマウスでは、インスリン抵抗性は惹起されないが、膵β細胞の代償性増殖をみとめる。この条件下でメトホルミンを投与すると、代償性増殖を抑制した。膵β細胞株INS-1細胞において、高グルコース下でメトホルミンは、AMPKリン酸化を活性化させ、mTORおよびrPS6リン酸化を抑制し、細胞増殖を抑制した。高脂肪食1週間負荷マウスの膵島における免疫染色においても、メトホルミンはrPS6リン酸化を抑制した。また、マウス単離膵島および膵β細胞株MIN6細胞に、タプシガルギンを添加し、小胞体ストレスを惹起させて条件下で、メトホルミンは、膵β細胞アポトーシスを抑制した。その際の遺伝子発現変化では、メトホルミンにより、小胞体ストレス関連遺伝子の発現の有意な抑制がみられた。また、MIN6細胞にメトホルミンを添加し、ポリソームプロファイリングを施行したところ、メトホルミンは、膵β細胞において、翻訳抑制を引き起こすことが示唆された。タンパク発現評価では、メトホルミンによる4EBP-1の誘導が確認されたことから、メトホルミンが4EBP1を介し、翻訳開始を抑制する制御機構が存在し、膵β細胞に保護的に作用している可能性が示唆された。現在、4EBP1欠損MIN6細胞を用いて検討をすすめている。以上の結果より、Metは、インスリン抵抗性とは独立して、高脂肪食負荷や小胞体ストレスに伴う膵β細胞への過負荷を直接作用により軽減し、膵β細胞に対して保護的に作用している可能性が示唆された。
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