研究課題
VAMP7は膜融合を仲介するいわゆるSNAREタンパク質であり、細胞内小胞輸送を仲介すると共に、細胞内の不要なタンパク質や細胞内小器官を分解するオートファジーに関わることが近年報告されている。しかしながらインスリンを分泌する膵β細胞におけるVAMP7の役割は明らかではない。膵β細胞特異的VAMP7遺伝子欠失(VAMP7 βKO)マウスから調製した膵島では第２相インスリン分泌が有意に減少することを見いだしていたが、その分子機構は不明であった。本年度はVAMP7がオートファジーを調節することを介して第２相インスリン分泌を制御する可能性について検討を行った。VAMP7 βKOマウスの膵島ではオートファゴソーム形成の阻害が観察された。膵β細胞において恒常的に産生される機能不全ミトコンドリアはオートファジーによって除去されることから、VAMP7 βKO膵島におけるミトコンドリアに着目して解析を行った。するとVAMP7 βKO膵島では本来オートファジーによって除去されるべき機能不全ミトコンドリアが蓄積することによりミトコンドリア機能が減弱し、ATP産生能が低下することで第２相インスリン分泌が減弱していることを明らかにした。さらに高脂肪食で飼育すると、VAMP7 βKOの膵島において機能不全ミトコンドリアが更に蓄積することでグルコース刺激依存的なATP産生能とインスリン分泌が更に減弱し、耐糖能異常を引き起こすことを見いだした。また、２型糖尿病モデルマウスや高脂肪食飼育した野生型マウスの膵島ではVAMP7の発現が増加していることを見いだした。以上の結果より、VAMP7は２型糖尿病状態においてオートファジーを活性化することにより機能不全ミトコンドリアを積極的に除去していると結論した。
2: おおむね順調に進展している
オートファジーに着目することでVAMP7がミトコンドリアの恒常性維持を介して第２相インスリン分泌を制御していることを明らかにすることができた。また、糖尿病状態におけるVAMP7の役割について明らかにすることができた。
これまでにVAMP7がオートファゴソーム形成に関与することでミトコンドリアの品質管理に重要な役割を果たしていることを明らかにしたが、オートファゴソーム形成におけるVAMP7の役割については全く明らかではない。今後は生化学的な解析によりVAMP7がどのSNAREタンパク質と協調してオートファゴソーム形成に関与するのか明らかにしていく予定である。
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すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (2件)
Diabetes
巻: 65 ページ: 未定
10.2337/db15-1207
Human Mutation
巻: 36 ページ: 753-757
10.1002/humu.22797
