受容体結合型脳保護分子に着目した認知症の病態解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K19536
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 涌井 広道 横浜市立大学, 医学部, 助教 (10587330)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 循環器・高血圧 / 脳・神経 / レニン-アンジオテンシン系

研究実績の概要

我が国では現在450万人以上の認知症患者が存在し，高齢化の進展とともに10年後には倍増することが予測され，高齢者のQOLのみならず，介護という観点からも社会的に重要な課題である．近年，糖尿病や高血圧などの生活習慣病を有する人は認知機能の低下を招きやすいことが明らかにされている．したがって，心血管系疾患の発症・進展に関わるレニン-アンジオテンシン系(R-A系)は認知機能障害にも深く関与していると考えられるが，その機序は不明な点が多い．ATRAPは1型アンジオテンシン受容体(AT1受容体)の過剰活性化を抑制する内在性分子である．本研究では，高血圧性認知症モデル動物をもちいて，中枢におけるAT1受容体，ATRAPの病態生理学的意義を検討した．
高血圧合併認知症モデルである自然発症高血圧ラット（SHR）および対照ラット（WKY）をもちいて，6週齢および12週齢における脳組織AT1受容体およびATRAPの発現分布を比較検討した．また，WKYをアンジオテンシンII（AngII）投与群およびvehicle群にわけて飼育し，2週間後に脳組織におけるAT1受容体およびATRAPの発現分布を比較検討した．
収縮期血圧は，12週齢においてSHRはWKYと比較して有意に高値を示した．SHRではWKYと比較して，6週齢，12週齢いずれの時点でも脳弓下器官（SFO）および視床下部室防核（PVN）における酸化ストレスが亢進し，さらに，SFOおよびPVNにおけるATRAP/AT1R発現比が低下していた．さらに，WKYへの慢性持続AngII刺激は，血圧上昇および認知機能の低下とともに，SFOおよびPVNにおける酸化ストレスの上昇，ATRAP/AT1R発現比の低下をもたらした．以上より，中枢におけるATRAP/AT1R発現比の低下が高血圧性認知機能障害に関与する可能性が示唆された．

研究成果

• [雑誌論文] An angiotensin II type 1 receptor binding molecule has a critical role in hypertension in a chronic kidney disease model (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi R, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Haku S, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Ohsawa M, Toya Y, Nishiyama A, Yamashita A, Tanabe K, Maeshima Y, Umemura S, Tamura K
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 91 ページ: 1115-1125
  • DOI: 10.1016/j.kint.2016.10.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipocyte-Specific Enhancement of Angiotensin II Type 1 Receptor-Associated Protein Ameliorates Diet-Induced Visceral Obesity and Insulin Resistance (2017)
  • 著者名/発表者名: Azushima K, Ohki K, Wakui H, Uneda K, Haku S, Kobayashi R, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Maeda A, Toya Y, Yamashita A, Umemura S, Tamura K
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 6 ページ: e004488
  • DOI: 10.1161/JAHA.116.004488
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ATRAP Expression in Brown Adipose Tissue Does Not Influence the Development of Diet-Induced Metabolic Disorders in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Ohki K, Azushima K, Uneda K, Haku S, Kobayashi R, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Ohsawa M, Maeda A, Minegishi S, Ishigami T, Toya Y, Yamashita A, Umemura S, Tamura K
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 ページ: E676
  • DOI: 10.3390/ijms18030676
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 36.Effect of Single-pill Irbesartan/Amlodipine Combination-Based Therapy on Clinic and Home Blood Pressure Profiles in Hypertension with Chronic Kidney Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi R, Tamura K, Wakui H, Ohsawa M, Azushima K, Haku S, Uneda K, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Umemura S
  • 雑誌名: Clinical and experimental hypertension 巻: 38 ページ: 744-750
  • DOI: 10.1080/10641963.2016.1200063
  • 査読あり
• [雑誌論文] 37.Comparison of Direct Renin inhibitor and Angiotensin II Receptor Blocker on Clinic and Ambulatory Blood Pressure Profiles in Hypertension with Chronic Kidney Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Uneda K, Tamura K, Wakui H, Azushima K, Haku S, Kobayashi R, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Ohsawa M, Fujikawa T, Umemura S
  • 雑誌名: Clinical and experimental hypertension 巻: 38 ページ: 738-743
  • DOI: 10.1080/10641963.2016.1200064
  • 査読あり
• [学会発表] AT1受容体直接結合因子ATRAPのヒト末梢血白血球における遺伝子発現と臨床指標との関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 春原 浩太郎, 田村 功一, 涌井 広道, 大澤 正人, 小豆島 健護, 白 善雅, 小林 竜, 大城 光二, 金口 翔, 松田 みゆき, 山下 暁朗, 坪井 伸夫, 横尾 隆, 梅村 敏
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-30 – 2016-10-02
• [学会発表] 中枢神経におけるATRAP/AT1R発現比の低下は本態性高血圧の発症・進展にかかわる (2016)
  • 著者名/発表者名: 金口 翔, 涌井 広道, 小豆島 健護, 畝田 一司, 白 善雅, 小林 竜, 春原 浩太朗, 大城 光二, 梅村 敏, 田村 功一
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-30 – 2016-10-02
• [学会発表] アンジオテンシン受容体結合因子ATRAPが加齢に伴う臓器障害に及ぼす影響についての検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 畝田 一司, 涌井 広道, 前田 晃延, 小豆島 健護, 白 善雅, 小林 竜, 大城 光二, 春原 浩太郎, 金口 翔, 戸谷 義幸, 跡部 好敏, 山下 暁朗, 田村 功一
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-30 – 2016-10-02
• [学会発表] C57BL/6野生型マウスにおけるアンジオテンシンII刺激によるインスリン抵抗性の検討および1型アンジオテンシンII受容体結合因子(ATRAP)の脂肪組織特異的高発現マウスの作成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岸尾 望, 涌井 広道, 大澤 正人, 小豆島 健護, 白 善雅, 畝田 一司, 小林 竜, 大城 光二, 金口 翔, 前田 晃延, 梅村 敏, 田村 功一
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-30 – 2016-10-02
• [学会発表] 脂肪組織における1型アンジオテンシンII受容体結合因子(ATRAP/Agtrap)の機能的意義の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大城 光二, 涌井 広道, 小豆島 健護, 白 善雅, 畝田 一司, 小林 竜, 春原 浩太郎, 金口 翔, 大澤 正人, 前田 晃延, 梅村 敏, 田村 功一
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-30 – 2016-10-02
• [学会発表] 脂肪組織におけるアンジオテンシン受容体結合因子(ATRAP/Agtrap)の高発現は食餌性肥満およびインスリン抵抗性の増悪を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 小豆島 健護, 涌井 広道, 畝田 一司, 白 善雅, 小林 竜, 大城 光二, 春原 浩太郎, 金口 翔, 戸谷 義幸, 山下 暁郎, 田村 功一
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-30 – 2016-10-02
• [学会発表] AT1受容体結合因子ATRAPの欠損は、慢性腎臓病下で高血圧を悪化させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林 竜, 田村 功一, 涌井 広道, 小豆島 健護, 白 善雅, 畝田 一司, 春原 浩太郎, 大城 光二, 金口 翔, 梅村 敏
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] 保存期慢性腎臓病(CKD)患者における診察室内血圧変動性の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小豆島 健護, 田村 功一, 涌井 広道, 大澤 正人, 畝田 一司, 白 善雅, 小林 竜, 大城 光二, 金口 翔, 春原 浩太郎, 藤川 哲也, 戸谷 義幸, 梅村 敏
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] AT1受容体直接結合因子ATRAPのヒト白血球における発現と臨床指標との関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 春原 浩太郎, 田村 功一, 涌井 広道, 大澤 正人, 小豆島 健護, 畝田 一司, 小林 竜, 大城 光二, 金口 翔, 坪井 伸夫, 横尾 隆, 梅村 敏
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] アンジオテンシンII受容体結合因子ATRAPの欠損は加齢に伴う腎障害を増悪させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 畝田 一司, 田村 功一, 涌井 広道, 前田 晃延, 小豆島 健護, 白 善雅, 小林 竜, 大城 光二, 金口 翔, 跡部 好敏, 山下 暁朗, 梅村 敏
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [備考] 慢性腎臓病における高血圧発症のメカニズムを解明
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/news/2017011_wakui.html
• [備考] 脂肪細胞機能制御による生活習慣病の新規治療の可能性を発表
  • URL: http://www.yokohama-medicine.org/news/index.html#20170325085733