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2015 年度 実施状況報告書

造血システムにおけるPcgfファミリー分子の機能差異

研究課題

研究課題/領域番号 15K19544
研究機関千葉大学

研究代表者

中島 やえ子  千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 日本学術振興会特別研究員RPD (50749497)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2017-03-31
キーワードポリコーム / Non-canonical PRC1 / 造血幹細胞分化 / Pcgf1 / Pcgf3 / Pcgf4/Bmi1 / Pcgf5
研究実績の概要

本研究では、造血細胞においてこれまで精力的に解析されてきたBmi1/Pcgf4 とそのファミリー分子であるPcgf1、Pcgf3、Pcgf5 がどのような機能差異をもち、その機能差異がどのように協調しながら造血幹細胞の自己複製機構、多分化能を規定する機構を制御しているのか明らかにすることを目的としている。今年度はPcgf1、Pcgf3、Bmi1/Pcgf4、Pcgf5 遺伝子の成体造血特異的コンディショナルノックアウトマウスの表現型を解析、比較することで造血幹細胞機能におけるPcgf ファミリー分子の役割を明らかにした。まず、Pcgf1コンディショナルノックアウトマウスは造血幹細胞の分化が骨髄球系に強く偏ることから、Pcgf1は造血幹細胞の分化決定において骨髄球系分化の抑制因子として機能していることが示唆された。Pcgf3、Pcgf5のコンディショナルノックアウトマウスは造血分化に関しては目立った異常は示さなかった。一方で、Bmi1/Pcgf4のコンディショナルノックアウトマウスはこれまでの報告と同様に造血幹細胞機能不全のため、造血能全体が徐々に低下していった。赤白血病の細胞株であるMELに3xFlagタグつきの各Pcgfタンパク質を過剰発現させた細胞株を樹立し、Flag抗体を用いたCHIP-sequenceを行ったところ、Pcgf3とPcgf5の標的遺伝子はほぼPcgf1の標的遺伝子に含まれることが明らかとなった。つまり、Pcgf3とPcgf5のノックアウトマウスではPcgf1がその機能を代償するため表現型が出ないと考えられた。しかしながら、Pcgf1の表現型はBmi1/Pcgf4の過剰発現ではレスキューされないことが明らかとなり、Pcgf1とBmi1/Pcgf4は明確な機能差異があることがわかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当初の計画通り、Pcgfファミリー分子の各コンディショナルノックアウトマウスの解析を一通り行うことができた。さらにPcgf5コンディショナルノックアウトマウスに関してはグローバルな遺伝子発現解析(RNA-sequence)、エピゲノム解析(H2AK119ub1抗体またはH3K27me3抗体を用いたChIP-sequence)を行なった。驚いたことに、Pcgf5欠損造血細胞ではH2AK119ub1レベルは著しく低下していたものの、遺伝子発現にはあまり変化が見られなかった。この結果はPcgf5コンディショナルノックアウトマウスで造血分化に異常が見られなかったことと違わない結果と考えられた。さらにこれらの結果を論文にまとめることができた(現在、論文査読中)。

今後の研究の推進方策

造血分化に異常を示したPcgf1とBmi1/Pcgf4のコンディショナルノックアウトマウスの造血幹細胞、前駆細胞を用いた遺伝子発現解析、エピゲノム解析を行う。その結果を比較し、それぞれの機能の相違を生み出す分子基盤を明らかにする。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2015

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Non-Lethal Ionizing Radiation Promotes Aging-Like Phenotypic Changes of Human Hematopoietic Stem and Progenitor Cells in Humanized Mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Wang C, Oshima M, Sashida G, Tomioka T, Hasegawa N, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Kusunoki Y, Kyoizumi S, Imai K, Nakachi K, Iwama A.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 10 ページ: e0132041

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0132041

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Heme-mediated inhibition of Bach1 regulates the liver specificity and transience of the Nrf2-dependent induction of zebrafish heme oxygenase 1.2015

    • 著者名/発表者名
      Fuse Y, Nakajima H, Nakajima-Takagi Y, Nakajima O, Kobayashi M.
    • 雑誌名

      Genes Cells

      巻: 20 ページ: 590-600

    • DOI

      10.1111/gtc.12249

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Role of the polycomb group protein Pcgf1 in hematopoietic system.2015

    • 著者名/発表者名
      Yaeko Nakajima-Takagi, Motohiko Oshima, Sha Si, Atsunori Saraya, Haruhiko Koseki, Atsushi Iwama
    • 学会等名
      第77回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      石川県立音楽堂(石川県, 金沢市)
    • 年月日
      2015-10-16 – 2015-10-18
  • [学会発表] Role of polycomb group protein Pcgf5 in hematopoietic system.2015

    • 著者名/発表者名
      Sha Si, Yaeko Nakajima-Takagi, Motohiko Oshima, Kazumasa Aoyama, Atsunori Saraya, Haruhiko Koseki and Atsushi Iwama
    • 学会等名
      第77回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      石川県立音楽堂(石川県, 金沢市)
    • 年月日
      2015-10-16 – 2015-10-16
  • [学会発表] Role of the polycomb gene Bcor in hematopoiesis2015

    • 著者名/発表者名
      Tomoyuki Tanaka, Yaeko Nakajima-Takagi, Motohiko Oshima, Atsunori Saraya, Shiro Tara, Sha Si, Hirohito Sone, Haruhiko Koseki, Atsushi Iwama
    • 学会等名
      The 44th Annual Meeting of International Society for Experimental Hematology
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府, 京都市)
    • 年月日
      2015-09-17 – 2015-09-19
    • 国際学会

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公開日: 2017-01-06  

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